[发明专利]一种用于防治创伤性脑损伤的组合物及其制备方法

说明书

本发明属于医药生命科学领域，涉及丁酸梭菌制剂在防治创伤性脑损伤的应用。本发明人首次揭示了丁酸梭菌对治疗创伤性脑损伤的新用途，并提供丁酸梭菌制剂的制备方法。本发明通过肠道为靶点，通过脑‑肠轴在脑内发挥神经保护作用，改善创伤性脑损伤。本发明丁酸梭菌制剂在治疗外伤性脑损伤上具有疗效好、无毒副作用，具有很好的社会经济效益，值得推广应用。

技术领域

本发明涉及丁酸梭菌的新用途，具体涉及丁酸梭菌在治疗创伤性脑损伤药物中的应用，属于生物制药领域。

背景技术

创伤性脑损伤(TBI)是由外力损伤导致的脑部结构和功能改变的中枢神经系统疾病。外力可以是一个硬物或是一颗子弹的机械打击，也可以是摔倒后颅脑与地面的直接碰撞，甚至是爆炸引起的冲击。根据TBI损伤的程度不同，患者可以表现为擦伤，出血，脑功能障碍，甚至死亡。损伤的时间可能暂时持续几天，也可能会贯穿患者的余生。据文献资料报导，全球有超过5700万名脑损伤患者会出现不同程度的神经功能障碍。世界卫生组织预测到2020年，创伤性脑损伤将会成为全球致死致残最主要的原因之一。

创伤性脑损伤是一类严重的中枢神经系统疾病，脑损伤的同时往往会导致神经内分泌的紊乱和迷走神经反射的抑制，从而使胃肠道出现应激性损伤，如胃肠动力障碍，肠道屏障功能的改变，肠道黏膜通透性的增加，肠道有害菌群的大量繁殖和易位，这进一步增加了感染的风险以及脓毒症，多器官功能衰竭等并发症的出现。目前临床上治疗创伤性脑损伤主要是应用脑神经营养药物和物理治疗，由于对创伤性脑损伤发病机制仍缺乏透彻的了解，神经保护药物的疗效往往不能达到预期。而对胃肠道症状主要以促胃肠动力药物为主，如吗丁啉，胃复安等，但往往效果不佳，而且有不同程度的副作用。

TBI主要包括原发性损伤和继发性损伤两个阶段，原发性损伤是外力直接作用于头部的瞬间，导致脑组织发生损伤和压迫，并出现变性移位、挫裂伤或者是出血的结果。在原发性损伤的基础上，伤后组织在随后几分钟、几小时或是几天内发生继发性损伤，宏观上，以颅内压升高和颅内血肿为主要表现，微观上，出现自由基增多、血管通透性增加、钙超载、炎症反应、一氧化氮毒性、神经兴奋性毒性地质的产生等一连串的生理和病理学上的改变，使神经细胞出现变性凋亡，并最终出现神经功能的障碍。严重的颅脑创伤常出现弥漫性轴索损伤，并使患者发展至植物状态。研究认为，与肝脏、肺脏一样，肠道是TBI后应激性损伤最早、最常累及的器官之一，肠道也是决定机体应激反应和预后的关键性器官。有文献报道，TBI模型的小鼠会出现肠胀气、肠麻痹、肠道出血、大便干结以及肠动力不足等胃肠功能障碍表现，甚至是因为细菌和内毒素易位，导致SIRS或MODS，与临床上脑损伤病人出现消化道出血、应激性溃疡、腹胀、呕吐、腹泻等表现相符。脑损伤后，大脑与肠道之间的联系就会被打乱，出现神经内分泌紊乱、免疫调节失调和交感神经兴奋，导致肠道胃肠黏膜缺血缺氧、胃肠道动力障碍和肠粘膜屏障功能破坏的出现，使血浆内毒素和D-乳酸水平升高。

脑和肠道看似相互独立，实际关系非常密切，研究显示：脑-肠轴是脑与肠道之间的双向交通通路，通过一些肽类、神经递质、细胞因子以及肠道微生物代谢产物等将脑和胃肠道紧密的联系在一起。益生菌可以调节肠道菌群，并通过调控肠-脑轴来影响宿主行为。而丁酸梭菌因为其独特的微生物特性和生理功能，已被广泛的应用于实际生活中。TBI的发病机制和神经损伤后的神经治疗一直是当前脑损伤倍受关注的研究领域，也直接关系着病人的病情发展和预后。越来越多的研究证实，神经系统性疾病患者的肠道损伤症状的减轻可以改善其神经系统性疾病，如脑缺血再灌注损伤、抑郁症、帕金森病等。

肠-脑轴是肠道与脑之间的双向交流系统，由神经内分泌、免疫、迷走神经途径构成，益生菌可以调节肠道菌群，并通过调控肠脑轴来影响宿主行为。丁酸梭菌(Clostridiumbutyricum)具有修复受损伤的肠粘膜，消除炎症，营养肠道，对各种原因包括肠道细菌感染、肿瘤化疗、外科手术等所致的肠道疾病具有良好的疗效，到目前为止，尚未见丁酸梭菌治疗创伤性脑损伤的相关报道。

发明内容