[发明专利]沙丙喋呤二盐酸盐晶型B及其制备方法

说明书

本发明公开了一种沙丙喋呤二盐酸盐晶型B及其制备方法。其中，该制备方法包括以下步骤：将非晶型或其它晶型的沙丙喋呤二盐酸盐溶于溶剂，得到沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系；然后通过加入反溶剂或反滴加至反溶剂制备得到悬浮液，对悬浮液进行固液分离得到沙丙喋呤二盐酸盐晶型B；其中，沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系的pH值为≤5或反溶剂的pH值为≤5。应用本发明的技术方案，得到的沙丙喋呤二盐酸盐晶型B粒度分布较大(d(0.1)≥30μm；d(0.5)≥100μm；d(0.9)≥200μm)，便于工业化生产和容易满足制剂所要求的粒度分布。

技术领域

本发明涉及医药化工领域，具体而言，涉及一种沙丙喋呤二盐酸盐晶型B及其制备方法。

背景技术

沙丙喋呤二盐酸盐(Sapropterin dihydrochloride)，中文又叫四氢生物蝶呤，化学名为(6R)-2-氨基-6-[(1R,2S)-1,2-二羟基丙基]-5,6,7,8-四氢化-4(1H)-蝶啶二盐酸盐，具有结构I，是一种灰白色至淡黄色的结晶或结晶性粉末。二盐酸沙丙蝶呤是天然四氢生物蝶呤(BH4)经人工合成得到的二盐酸盐，能激活苯丙氨酸羟化酶(PAH)，改善正常的苯丙氨酸(Phe)氧化代谢，降低患者的Phe水平，是首个治疗苯丙酮尿症(PKU)的特异性药物。二盐酸沙丙蝶呤是由Biomarine Pharmaceutical Inc.公司生产，于2007年12月13日由FDA批准的首个治疗苯丙酮尿症药物，商品名Kuvan。

沙丙喋呤二盐酸盐为多晶型化合物，专利CN1894251A对该化合物的多晶型进行了详细的研究，发现晶型B为稳定的晶型，并且指出该晶型比较适合进一步的制剂开发。该专利中还报道了晶型B的制备方法，包括(1)在一定的温度下将非晶型或其它晶型的样品加入不同溶剂中制备出样品的悬浮液后，搅拌一定时间得到晶型B；(2)在一些含水的混合溶剂中通过升温和继续加入反溶剂的方法得到晶型B；(3)将产品溶于水中，通过加入反溶剂的方法得到晶型B。但是，其制备的产品的粒度分布较小，不易满足制剂所要求的粒度分布。

发明内容

本发明旨在提供一种沙丙喋呤二盐酸盐晶型B及其制备方法，以提供一种较大的粒度分布的沙丙喋呤二盐酸盐晶型B。

为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种沙丙喋呤二盐酸盐晶型B的制备方法。该制备方法包括以下步骤：将非晶型或其它晶型的沙丙喋呤二盐酸盐溶于溶剂，得到沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系；然后通过加入反溶剂或反滴加至反溶剂制备得到悬浮液，对悬浮液进行固液分离得到沙丙喋呤二盐酸盐晶型B；其中，沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系的pH值为≤5或反溶剂的pH值为≤5。

进一步地，制备方法具体包括：S1，向HCl水溶液中加入非晶型或其它晶型的沙丙喋呤二盐酸盐，得到沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系；S2，向沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系中加入反溶剂得到悬浮液，对悬浮液进行固液分离得到沙丙喋呤二盐酸盐晶型B。

进一步地，制备方法具体包括：S1，将非晶型或其它晶型的沙丙喋呤二盐酸盐溶于水，然后加入浓盐酸，得到沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系；S2，向沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系中加入反溶剂得到悬浮液，对悬浮液进行固液分离得到沙丙喋呤二盐酸盐晶型B。

进一步地，制备方法具体包括：S1，将非晶型或其它晶型的沙丙喋呤二盐酸盐样品溶于水，然后加入浓盐酸，得到沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系；S2，将沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系滴入反溶剂中得到悬浮液，对悬浮液进行固液分离得到沙丙喋呤二盐酸盐晶型B。