[发明专利]坎利酮重要中间体的制备方法

说明书

本发明提供了坎利酮重要中间体的制备方法，包括以下步骤：在反应容器中加入化合物Ⅰ，加入混合溶剂，缓冲液，降温至‑80℃～‑30℃，缓慢加入二氯二氰基苯醌，在‑80℃～‑30℃进行反应1～3h，反应结束后，加碱液终止反应，进行后处理操作，得到化合物Ⅱ。本发明所提供的制备工艺，由于缓冲液使用，克服现有技术中存在脱氢反应过程中存在以四氯氰醌和二氯二氰基苯醌做还原剂时，因其选择性较差，生成杂质化合物Ⅲ和化合物Ⅳ，造成产品中杂质含量较高，收率较低。

技术领域

本发明属于药物制造领域，具体是涉及到坎利酮重要中间体的制备方法。

背景技术

坎利酮(canrenone)，化学名为17β-羟基-3-氧代-17α-孕甾-4，6-二烯-21-羧酸-Y-内酯，是常用的利尿剂，也是合成醛固酮受体拮抗剂螺内酯的重要中间体。坎利酮还可以广泛应用于心血管疾病药物--依普利酮等重要留体原料药的制备。化合物Ⅱ是坎利酮生产过程的重要中间体，其合成方法有文献报道用四氯氰醌和二氯二氰基苯醌做还原剂，因其选择性较差，有如下副反应：

同时，二氯二氰基苯醌反应后生成酸性的DDHQ，对底物化合物Ⅰ起水解作用，其反应如下：

常温下反应，化合物Ⅲ、化合物Ⅳ，各占4％左右的纯度，大大影响后续生产。专利CN105037475A公开了类似的一种用四氯苯醌或者二氯二氰基苯醌作为还原剂脱氢的方法，其反应式如下：

该反应中以二氯二氰基苯醌作为还原剂，但未对类似产生杂质化合物Ⅲ、化合物Ⅳ的副反应进行说明，实际生产中，会对纯度造成较大影响。相关文献中，并未有使用缓冲试剂来抑制化合物化合物Ⅳ的报道。

以上背景技术内容的公开仅用于辅助理解本发明的发明构思及技术方案，其并不必然属于本专利申请的现有技术，在没有明确的证据表明上述内容在本专利申请的申请日已经公开的情况下，上述背景技术不应当用于评价本申请的新颖性和创造性。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供坎利酮重要中间体的制备方法，以克服现有技术中存在脱氢反应过程中以四氯氰醌和二氯二氰基苯醌做还原剂时，因其选择性较差，生成杂质化合物Ⅲ和化合物Ⅳ，造成杂质含量较高，产品收率降低。

本发明通过以下技术方案得以实现。

坎利酮重要中间体的制备方法，包括以下步骤：在反应容器中加入化合物Ⅰ，加入混合溶剂，缓冲液，降温至-80℃～-30℃，缓慢加入二氯二氰基苯醌，在-80℃～-30℃进行反应1～3h，反应结束后，加碱液终止反应，进行后处理操作，得到化合物Ⅱ。

进一步的，所述的化合物Ⅰ的结构式，如下所述：

进一步的，所述的化合物Ⅱ的结构式，如下所述：

进一步的，所述得到化合物Ⅱ的反应涉及的化学反应方程式，如下所述：

进一步的，所述化合物Ⅰ与混合溶剂的投料比，按照质量体积比，化合物Ⅰ(g):混合溶剂(ml)＝1:5～10。

更进一步的，所述混合溶剂包括甲苯和丙酮，所述甲苯和丙酮的投入量，按照体积比，甲苯:丙酮＝1:1～2。

进一步的，所述缓冲液为pH＝8～10的磷酸盐缓冲液，

进一步的，所述化合物Ⅰ与缓冲液的投入量，按照重量比，化合物Ⅰ:缓冲液＝1:0.1～1

进一步的，所述的化合物Ⅰ与二氯二氰基苯醌投料量，按照重量比，化合物Ⅰ:二氯二氰基苯醌＝1:0.5～2。