[发明专利]一种碳青霉烯类抗生素药物中间体的合成方法

权利要求书

1.一种碳青霉烯类抗生素药物中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)以(R)-3-羟基丁酸酯为原料，与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应得到式(Ⅰ)所示的中间体A；

(2)在催化剂作用下，中间体A和氢气发生氢化加氢反应，得到式(Ⅱ)所示的中间体B；

(3)中间体B与对甲氧基苯胺反应，得到式(Ⅲ)所示的中间体C；

(4)中间体C通过拆分手性中心，得到式(Ⅳ)所示的中间体D；

(5)中间体D碱性条件下水解得到式(Ⅴ)所示的中间体E；

(6)在碱性试剂下，中间体E发生关环反应，得到式(Ⅵ)所示的中间体F；

(7)在缚酸剂作用下，中间体F与叔丁基二甲基氯硅烷反应，得到式(Ⅶ)所示的中间体G；

(8)中间体G在氧化剂作用下脱去氮上的保护基，得到式(Ⅷ)所示的中间体H；

(9)在三氯化钌的催化下，中间体H与过氧乙酸反应，得到式(Ⅸ)所示的(3R,4R)-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮；

其中，R为甲基或乙基；

步骤(1)中，反应溶剂为甲基四氢呋喃、甲苯、苯、二氯甲烷和乙腈中的一种或其任意比例混合物；

步骤(2)中，反应温度为30～100℃，反应时间为4～12h；

步骤(4)中，通过重结晶或柱层析对中间体C拆分手性中心，分离出R型的中间体D；其中，柱层析采用IA、IB或IC手性硅胶柱；

步骤(5)中，所述的碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾或乙醇钠。

2.根据权利要求1所述的碳青霉烯类抗生素药物中间体的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，将催化剂、中间体A和反应溶剂混合，每mol中间体A充入1～6MPa氢气，在30～100℃下发生氢化加氢反应，反应时间为4～12h，得到中间体B。

3.根据权利要求1所述的碳青霉烯类抗生素药物中间体的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，反应温度为50～80℃，反应时间为5～10h。

4.根据权利要求1所述的碳青霉烯类抗生素药物中间体的合成方法，其特征在于，柱层析采用IC手性硅胶柱。

5.根据权利要求1所述的碳青霉烯类抗生素药物中间体的合成方法，其特征在于，步骤(5)中，将中间体D、碱、反应溶剂在30～100℃下进行水解反应，反应1～3h后酸化，过滤，干燥，得到中间体E。