[发明专利]极光激酶抑制剂和甲病毒在制备抗肿瘤药物的应用

说明书

本发明属于生物医药领域，涉及极光激酶抑制剂和甲病毒在制备抗肿瘤药物的应用。本发明首次发现极光激酶抑制剂可以用于制备甲病毒抗肿瘤增效剂。发明同时涉及一种包含极光激酶抑制剂以及甲病毒的药物组合物，包含极光激酶抑制剂及甲病毒的药品套装，以及极光激酶抑制剂与甲病毒在治疗肿瘤，特别是对所述甲病毒不敏感的肿瘤中的用途。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及极光激酶抑制剂与甲病毒的联合在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

溶瘤病毒(oncolytic virus)是一类选择性的感染并杀伤肿瘤细胞，而不损伤正常细胞的可复制病毒。溶瘤病毒疗法(oncolytic virotherapy)是一种创新的肿瘤靶向治疗策略，它利用天然的或经基因工程改造的病毒选择性的感染肿瘤细胞，并在肿瘤细胞中复制，达到靶向性溶解、杀伤肿瘤细胞的作用，但是对正常细胞没有损伤。

M1病毒(Alphavirus M1)属于甲病毒属(Alphavirus)，其在制备抗肿瘤药物方面具有较好的应用效果。例如中国发明专利申请201410425510.3公开了M1病毒能选择性引起肿瘤细胞死亡而不影响正常细胞存活，其在抗肿瘤方面具有非常好的应用前景。然而，不同肿瘤对M1病毒的敏感性不一，对于某些肿瘤，M1病毒单独用药时，溶瘤作用还不够理想。例如中国发明专利申请201410425510.3所记载的，M1作为抗肿瘤药物使用时，对于结直肠癌、肝癌、膀胱癌和乳腺癌的效果不如胰腺癌、鼻咽癌、前列腺癌和黑色素瘤明显；而胶质瘤、宫颈癌、肺癌则更其次；而胃癌则最不显著。

筛选增加溶瘤病毒肿瘤治疗效果的化合物有望增加溶瘤病毒的抗瘤谱及抗瘤强度。发明人此前申请的专利201510990705.7中，将大黄酚及其衍生生物作为溶瘤病毒的抗瘤增效剂，二者组合可以将肿瘤细胞的存活率降低至39.6％，但其抗癌强度存在很大的进步空间，此外，这种联合应用的作用机制尚不明确。

研究特定溶瘤病毒的增效途径并不简单。尽管已有众多已被报道的对某些溶瘤病毒具有抗肿瘤增效作用的物质。但是，不同属的溶瘤病毒往往在增效机制上表现各异。简单的挪用难以获得理想的效果。例如，作为被证实能协同增效溶瘤棒状病毒的HDAC抑制剂(Nguye,T.L.,et al.,Chemical targeting of the innate antiviral response byhistone deacetylase inhibitors renders refractory cancers sensitive to viraloncolysis.Proceedings of the national academy of sciences,2008.105(39):p.14981-14986.；Shulak,L.,et al.,Histone Deacetylase Inhibitors PotentiateVesicular Stomatitis Virus Oncolysis in Prostate Cancer Cells by ModulatingNF-kB-Dependent Autophagy.Journal of Virology,2014.88(5):p.2927-2940.；Bridle,B.W.,et al.,HDAC Inhibition Suppresses Primary Immune Responses,EnhancesSecondary Immune Responses,and Abrogates Autoimmunity During TumorImmunotherapy.Molecular therapy,2013.21(4):p.887-894.)，发明人却发现，其被用于与甲病毒联用后，却没有获得类似的增效效果。这也是溶瘤病毒增效剂开发难度大的其中一个原因。

极光激酶是丝氨酸/苏氨酸激酶，其功能是作用在有丝分裂和细胞分裂中的多方面的调节剂。有三种相关的哺乳动物极光激酶，分别是极光激酶-A(Aurora A)、极光激酶-B(Aurora B)和极光激酶-C(Aurora C)。这些激酶在许多癌症中过度表达，目前这些激酶已经被人发现作为癌症治疗的新靶点。