[发明专利]2-苯基嘧啶类化合物、制备方法和医药用途

说明书

本发明属于医药领域，具体涉及一类2‑苯基嘧啶类化合物、其药学可接受的盐、同位素标记物，包含上述物质的药物组合和用于治疗与蛋白激酶活性相关的疾病如癌症、炎症等的用途。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一类2-苯基嘧啶类化合物、其药学可接受的盐、同位素标记物，包含上述物质的药物组合和用于治疗与蛋白激酶活性相关的疾病如癌症、炎症等的用途。

背景技术

随着人口的增长和老龄化，以及吸烟、肥胖和缺乏锻炼等因素的影响，肿瘤的发生率逐年上升。白血病和淋巴瘤是严重影响造血系统正常功能的恶性肿瘤疾病，其发生率高，而且预后较差。在2015年的全球癌症统计中，因白血病而死亡的病例占比3.2％，而淋巴瘤主要的亚型非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin lymphoma)在新增癌症中达2.7％(LindseyA.Torre，et al.CA CANCER J CLIN 2015；65：87-108)。目前，用于白血病和淋巴瘤的治疗手段包括化疗和靶向治疗以及同源骨髓移植。同源骨髓移植是白血病治疗最有效的方案，但受限于移植源，仅有少数患者从此获益。化疗是应用最广泛的治疗方案，特别是欠发达地区，但其疗效差，毒副作用大。随着病理学和分子生物学等的发展，靶向癌细胞内外病变因子或关键信号组分成为白血病和淋巴瘤治疗新的方向。虽然已有酪氨酸激酶抑制剂(如Imatinib、Ponatinib)和单抗药物(如Rituximab、Alemtuzumab)应用于临床，但是由于上市药物存在的缺陷以及发病率的增加，亟待新型靶向抑制剂的开发与应用。

布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase，Btk)是非受体酪氨酸激酶Tec家族(其主要成员包括Btk、BMX(etk)、Itk、Tec和Txk)的一个重要成员。研究表明，Btk在B淋巴细胞的生成发育以及免疫调节过程中起着关键性作用。Btk的表达贯穿于整个B细胞的发育阶段(除浆细胞外)，是B细胞受体(BCR)信号通路的关键信号转导因子，调控B细胞参与的信号通路，不仅决定B细胞的存活、增殖、分化、成熟，而且在过敏反应与炎症反应中发挥重要作用。Btk的持续激活是慢性淋巴细胞白血病(CLL)发展的一个先决条件。此外，BCR-Btk信号传递异常会促进活化B细胞亚型的存活，从而导致弥漫性大B细胞淋巴瘤(diffuse largeB cell lymphoma，DLBCL)的发展。目前上市的Btk抑制剂有Ibrutinib和Acalabrutinib，Ibrutinib可用于多种类型的白血病和淋巴瘤的治疗，Acalabrutinib用于治疗套细胞淋巴瘤(MCL)且曾接受过至少一次治疗的成人患者。

虽然已有Btk抑制剂抑制剂上市，但是品种单一，存在较多的毒副作用且易出现耐药，开发新型抑制剂具有重要意义。

发明内容

本发明公开了具有通式(I)结构的6-氨基-2-苯基嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐、同位素标记物可用于制备治疗与蛋白激酶活性相关的疾病的药物。

通式(1)的结构如下

其中，

R1代表H、-CO(C2-4烯基)；