[发明专利]一种用于输送疏水性药物的活性氧响应性纳米载体及其制备方法

说明书

本发明是一种用于输送疏水性药物的活性氧响应性纳米载体及其制备方法。其方法，包括步骤：依照专利“一种芳基硼酸酯修饰的氨基酸衍生物及其制备方法与应用”制备芳基硼酸酯修饰的氨基酸衍生物，将聚琥珀酰亚胺和芳基硼酸酯修饰的氨基酸衍生物溶于有机溶剂，搅拌反应，调节体系pH，得到芳基硼酸酯氨基酸改性聚天冬氨酸粗品，冻干，将芳基硼酸酯氨基酸改性聚天冬氨酸溶于水，采用自组装法得到活性氧响应性纳米药物载体。本发明的活性氧响应性纳米药物载体制备方法简单，可生物降解，生物相容性好，可实现疏水性药物的氧化响应性释放，在抗炎、抗肿瘤治疗等医用领域具有重要的应用前景。

技术领域

本发明属于纳米药物技术领域，特别涉及一种用于输送疏水性药物的活性氧响应性纳米载体及其制备方法。

背景技术

纳米药物载体可以大大提高难溶性药物的水溶性，有效延长药物在血液中的循环时间，提高药物的生物利用度，并且降低药物对正常细胞和组织的毒副作用；通过结构设计还可以实现对药物在体内的吸收、分布和代谢过程的控制，实现靶向给药和控制释放，提高药物疗效。

炎症、纤维化、肿瘤及老化等疾病往往伴有氧化应激，表现为局部活性氧物质(ROS)，主要包括OH·、H₂O₂等的浓度上调。具有活性氧响应性的智能纳米药物载体系统有望用于携带治疗或显像物质，实现针对疾病病灶的定位控制释放，因而受到广泛关注。发展中的氧化响应性载体主要有聚丙硫醚(PPS)、酮缩硫醇聚合物、含硒高分子及含芳基硼酸或硼酸酯高分子等。但现有的氧化响应体系制备及综合性能还有待优化提升，尚不能满足实际的应用需要。

聚天冬氨酸具有良好的生物相容性和体内生物可降解性，且易于进行化学修饰，被广泛地用于制备胶束、纳米凝胶等纳米药物载体。但传统的聚天冬氨酸纳米载体无法实现对体内病灶微环境的响应，限制了药物的靶向控制释放。

发明内容

本发明的首要目的在于提供一种用于输送疏水性药物的活性氧响应性纳米载体。本发明的另一目的在于提供由上述活性氧响应性纳米载体的制备方法。

本发明的目的通过下述技术方案实现：

一种用于输送疏水性药物的活性氧响应性纳米载体，所述载体的结构是芳基硼酸酯氨基酸改性聚天冬氨酸，其具有通式I的结构：

其中，R为亚甲基、亚乙基或亚苯基；R₁为H、甲酯或乙酯；n为1～10000的整数，x为1～4000的整数。

用于输送疏水性药物的活性氧响应性纳米载体的制备方法，包括以下步骤：

(1)羟基端保护的氨基酸溶于无水DMF，加入NaH，搅拌30min，再加入含4-溴甲基苯硼酸频哪醇酯的无水DMF，开环反应；反应完毕用水分散，三氯甲烷、乙酸乙酯萃取体系各三次，收集有机相，旋干，柱层析得到芳基硼酸酯修饰的氨基酸衍生物(II)：

式II中：R为亚甲基、亚乙基或亚苯基；R1为H、甲酯或乙酯；

其中，羟基端保护的氨基酸与NaH与4-溴甲基苯硼酸频哪醇酯的摩尔用量比例是1～2:3～5:1～2，无水DMF的量控制在10mL～20mL/g羟基端保护的氨基酸；

(2)将聚琥珀酰亚胺和芳基硼酸酯修饰的氨基酸衍生物溶于有机溶剂，摩尔比为1.0:(0.2～20)，搅拌反应，再调节反应体系pH值至8～12，继续搅拌反应，得到芳基硼酸酯氨基酸改性聚天冬氨酸粗品；(3)将得到的粗品经纯化，冻干，得到芳基硼酸酯氨基酸改性聚天冬氨酸纯品；

(4)将芳基硼酸酯氨基酸改性聚天冬氨酸溶于水，采用自组装法得到活性氧响应性纳米药物载体。

优选的，步骤(2)所述的有机溶剂是N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃或1,4二氧六环。