[发明专利]阿哌沙班及其中间体的制备方法

说明书

本发明公开了阿哌沙班及其中间体的制备方法。本发明提供了一种阿哌沙班中间体I的制备方法，包括以下步骤：在有机溶剂中，碱存在的条件下，将阿哌沙班中间体II与对氟硝基苯进行亲核取代反应得到阿哌沙班中间体I。本发明的制备方法步骤短、操作简单安全、后处理步骤简单、环境友好、总收率高、制得的产品纯度高、生产成本低、原子利用率高、适合于工业化生产。

技术领域

本发明涉及阿哌沙班及其中间体的制备方法。

背景技术

新型抗菌药物阿哌沙班(Apixaban，III)是施贵宝与辉瑞全球战略性合作联合开发并销售抗凝血的产品。2011年，在欧盟27国及冰岛、挪威率先批准用于择期髋关节或膝关节置换手术成人患者静脉血栓症的预防；2013年1月，获得中国国家食品药品监督管理局颁发的进口药品许可证，用于髋关节或膝关节择期置换术的成年患者，预防静脉血栓栓塞事件，2013年4月正式在中国上市。

阿哌沙班是新型口服抗凝药物，推荐剂量为2.5mg，每日口服两次，有效预防静脉血栓栓塞症同时并不增加出血风险，无需常规监测凝血功能，亦无需剂量调整。

阿哌沙班中间体I是合成阿哌沙班III的重要中间体。现有技术条件下的已经公开报道的阿哌沙班中间体合成方法有专利文献CN102675314A、CN103159670A以及CN103694237A等报道。

专利文献CN102675314A等报导的方法为对硝基苯胺缩合、环化、氯代、脱氯、缩合得到。步骤较长，且使用氢化钠，操作危险性大；使用五氯化磷环保污染问题比较严重，脱氯需要高温等；此路线步骤长、收率较低(四步总收率为43.7％)、成本较高。所以迫切需要更改现有技术条件，需要寻找一个操作简单，方便的方法来进行阿哌沙班中间体的制备，步骤较短、操作安全，并且适应工业化生产的需要。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中阿哌沙班的制备方法步骤长、操作危险性大、环境污染严重、生产设备要求高、后处理过程繁琐、收率低、生产成本高、不适合于工业化生产等缺陷而提供了一种阿哌沙班及其中间体的制备方法。本发明的制备方法步骤短、操作简单安全、后处理步骤简单、环境友好、总收率高、制得的产品纯度高、生产成本低、原子利用率高、适合于工业化生产。

本发明提供了一种阿哌沙班中间体I的制备方法，其包括以下步骤：在有机溶剂中，碱存在的条件下，将阿哌沙班中间体II与对氟硝基苯进行亲核取代反应得到阿哌沙班中间体I即可；

所述的阿哌沙班中间体I的制备方法优选在保护气体保护下进行，所述的保护气体优选氮气和/或氩气。

在所述的阿哌沙班中间体I的制备方法中，所述的有机溶剂优选醚类溶剂、酰胺类溶剂、缩醛类溶剂和亚砜类溶剂中的一种或多种。所述的醚类溶剂优选四氢呋喃、二甲基四氢呋喃、异丙醚和1,4-二氧六环中的一种或多种。所述的酰胺类溶剂优选N,N-二甲基甲酰胺和/或N,N-二甲基乙酰胺。所述的缩醛类溶剂优选N,N-二甲基甲酰胺二乙基缩醛。所述的亚砜类溶剂优选二甲基亚砜。

在所述的阿哌沙班中间体I的制备方法中，所述的有机溶剂与阿哌沙班中间体II的体积质量比值优选4mL/g～20mL/g，进一步优选5mL/g～10mL/g，例如4mL/g、5mL/g、10mL/g、15mL/g或20mL/g。

在所述的阿哌沙班中间体I的制备方法中，所述的碱优选无机碱；所述的无机碱优选叔丁醇钾、叔丁醇钠、三甲基硅醇钾、三甲基硅醇钠、叔戊醇钾和叔戊醇钠中的一种或多种。

在所述的阿哌沙班中间体I的制备方法中，所述的碱与所述的阿哌沙班中间体II的摩尔比值优选1～10，进一步优选2～10，例如2、3、5、6或10。