[发明专利]杜仲木脂素及杜仲提取物在制备Hsp90α抑制剂和抗肿瘤药物中的应用

说明书

本发明公开一种杜仲木脂素及杜仲提取物在制备Hsp90α抑制剂和抗肿瘤药物中的应用，特别是在制备热休克蛋白90α(heat shock protein 90，Hsp90α)选择性C‑端抑制剂及用于抗乳腺癌和前列腺癌中的应用。本发明发现用杜仲为原料提取制备而成的杜仲木脂素及其提取物可以抑制重组人热激蛋白90αC‑端酶活性，与阳性对照药物新生霉素相比，杜仲木脂素显示出更优的抗肿瘤活性。

技术领域

本发明属于中药提取物应用技术领域，具体涉及杜仲木脂素及杜仲提取物在制备Hsp90α抑制剂和抗肿瘤药物中的应用，特别设涉及以杜仲为原料提取制备而成的杜仲木脂素及其提取物在制备选择性Hsp90α C-端抑制剂中的应用。

背景技术

杜仲(EucommiaulmoidesOliv.)又名木棉、思仙、思仲、思锦树，为单科单属落叶乔木，是第三世纪冰川运动遗留下来的“活化石”。杜仲是我国特有的经济树种，其野生分布中心在中国的中部地区，并广泛种植于湖南、湖北、河南、山西、四川、贵州、云南等省。杜仲在我国有2000多年的药用历史。《神农本草经》和《本草纲目》均将杜仲列为上品，并记载“杜仲色紫，味甘而辛，其性湿平，甘温能补，微辛能润，故能入肝而补肾；主治腰膝痛，补中益精气，坚筋骨，强志，除阴下痒湿，小便余沥；久服，轻身耐劳”。现代研究表明杜仲具有降血压、降血脂、降血糖、抗肿瘤、抗菌抗病毒、抗炎、抗氧化、保肝护肾、抗骨质疏松等药理作用。

热休克蛋白90(heat shock protein 90，Hsp90)作为一个抗癌分子靶点已经有十几年的历史。HSP90是细胞内最活跃的伴随蛋白之一，不仅广泛参与多种蛋白的折叠、活化和重组，也调控EGFR、HER2、CDK4、C-Raf、B-Raf、AKT、MET、BCR-ABL等多种蛋白的转运，维持细胞的信号转导。抑制HSP90的表达将阻止这些下游肿瘤基因的代谢和传导，所以理论上HSP90是一个很理想的分子靶点。2008年，施贵宝以高达1.9亿美元的价格收购了Bosan生物科学，后者旗下的HSP90抑制剂是促使施贵宝这次收购的重要原因之一。

Hsp90抑制剂按照结合位点的不同可大体分为N-末端抑制剂、C-末端抑制剂以及结合位点未明确的抑制剂。第一代的HSP90N-端抑制剂主要有Geldanamyvin(GM)和Radicicol(RD)两个代表性化合物。这两个来自天然产物的HSP90抑制剂都是作用于ATP与N端调控盒的结合。但是一代抑制剂有两个致命的缺点：体内稳定性差和严重的肝毒性反应。因此，药物化学家长期以来致力于第二代抑制剂的研发，尤其着重改善一代抑制剂的体内稳定性和肝副作用。从第一代抑制剂的临床经验获知，HSP90抑制剂通常对多发性髓样瘤、乳腺癌、和急性髓样白血病表现应答。第二代HSP90N-端抑制剂已经改良了体内稳定性，减少了肝的副作用。从目前的临床实验结果看，HSP90抑制剂作为单药使用对非小细胞肺癌以及HER、ER阳性的乳腺癌有应答反应；与Docetaxel合用对进展性非小细胞肺癌、急性髓样白血病、肾细胞癌也表现应答；与Bortezomib合用对多发性髄样瘤有应答反应。新生霉素是香豆素类抗生素，研究表明新生霉素是Hsp90α的C-端抑制剂，除了具有与GM相似的生物学效应外，其抑制机制又有所不同，且毒性较小。基础研究表明新生霉素及其衍生物可通过干扰Hsp90α伴侣功能阻断增殖信号通路，主要对乳腺癌和前列腺癌表现应答。目前进入三期临床开发的HSP90抑制剂有Synta pharmaceutical的Ganetespib和Infinity的Retaspimycin等，但大多数临床疗效不尽人意，说明HSP90抑制剤可能不会是个广谱抗癌药。因此开发针对不同HSP90亚组的选择性抑制剂将是HSP90抑制剤开发的重要途径之一。

发明内容

本发明的目的在于提供一种杜仲木脂素及其提取物在制备Hsp90α抑制剂中的作用。

本发明的技术方案是，提供杜仲木脂素及杜仲提取物在制备抗肿瘤药物上的应用。

优选地，所述肿瘤为乳腺癌和前列腺癌。