[发明专利]一种适用于大分子结晶过程精确调控的实验系统和方法

说明书

本发明属于结晶技术领域，涉及一种适用于大分子结晶过程精确调控的实验系统和方法。本发明的系统为常压下的密闭空间，主要由平台布置水平移动槽及流道专用反洗模块、液滴滴加控制模块、观察模块、用户观察用电脑系统和实验条件控制模块组成。本发明利用系统本身x，y轴平台的高精度移动旋钮，以及针头精确的位置控制，保证大分子溶液能够滴加到凸起或凹陷的正确位置，并能保证晶体结晶微观环境和后期晶体反洗的精确操作；通过高倍摄像仪实时数据测定目标晶型的结晶诱导期，并根据实验情况实时调整晶体的培养环境，提高结晶效率和成功率。本发明简单易行，产率较高，既可适用于常规实验重复，也可利用在极限结晶条件探索。

技术领域

本发明属于结晶技术领域，涉及一种适用于大分子结晶过程精确调控的实验系统和方法。

背景技术

以大分子药物为主的药物的需求日益增长，推动相关大分子药物结晶的发展。从发现大分子药物的药效作用到药物结构的设计，稳定的生产流程设计和制备工艺开发已成为新药物能否商业化的重要研究方向。其中，大分子药结晶过程是生产流程设计的重点，调控药物目标晶型，缩短结晶诱导周期，晶体大批量的制备等相关研究极大影响药物制备过程中成本及成产可行性。由于病原体变异较快，对药物的适应能力增强，需要药物频繁的更新来应对变异的病原体。因此，需要大量制备目标晶体，并通过精确控制的制备工艺保证结晶体系的晶型、粒度、形貌、纯度等特性。以此为目标的大分子结晶过程精确调控的实验系统和方法开发也显得尤为重要。CN 103254274A公开了一种蛋白质晶体的调控优化装置，用以确定结晶状态下物质是否为目标蛋白质。但是由于只局限在能够利用X单晶衍射技术分析结构的生物大分子，该方法没有普适性，对应用于工业生产和控制意义不显著。目前，具有普适性的大分子晶体的精确调控研究和结晶观测的相关装置还未见文献报道。

研究表明，限域空间下的大分子晶体由于周围环境限制作用可以精确提高晶体晶型的调控，获得目标的晶体，同时限域空间的形状对晶体生长晶面的调控具有积极的作用。该结论不仅可以推广到生物大分子，也可以解决大分子药物结晶过程的问题。然而，限域空间不利于结晶体系相关的晶型观察，晶体诱导期测定和晶体采出等。因此，现有的传统的实验系统和监测方法亟待改进，需要集观察、控制环境、精确注样为一体的结晶实验系统。该实验系统需要满足准确滴加目标体系液滴的条件；同时，高精度微米级结晶平台的限域结构可以是规则的任何图形，利用系统本身x，y轴平台的高精度移动机构，以及针头精确的位置控制，保证大分子溶液能够滴加到凸起或凹陷的正确位置，并能保证晶体结晶微观环境和后期晶体反洗的精确操作。此外，还需方便在实验的过程中及时筛选并调控目标晶型，观察晶体，通过高倍摄像仪实时数据测定目标晶型的结晶诱导期，并根据实验情况实时调整晶体的培养环境，提高结晶效率和成功率。

发明内容

本发明主要是设计一种为高精度的大分子晶体提供晶体培养环境，液滴滴加位置控制，晶体生长过程观察，晶体筛选的实验系统，该系统可以定量滴加目标大分子溶液并实时观察晶体的实际生长情况。

本发明的技术方案：

一种适用于大分子结晶过程精确调控的实验系统，该实验系统为常压下由外壳1围成的密闭空间，主要由平台布置水平移动槽及流道专用反洗模块Ⅰ、液滴滴加控制模块Ⅱ、观察模块Ⅲ、用户观察用电脑系统Ⅳ和实验条件控制模块Ⅴ组成；所述的平台布置水平移动槽及流道专用反洗模块Ⅰ、液滴滴加控制模块Ⅱ、观察模块Ⅲ和实验条件控制模块Ⅴ位于密闭空间内部，用户观察用电脑系统Ⅳ位于密闭空间外部；

所述的平台布置水平移动槽及流道专用反洗模块Ⅰ包括平台水平移动槽2、x轴水平调节机构3、y轴水平调节机构4和高通量大分子结晶培养平台5；所述的高通量大分子结晶培养平台5置于平台水平移动槽2上，所述的平台水平移动槽2通过x轴水平调节机构3调节水平位置，通过y轴水平调节机构4调节垂直高度，保证高通量大分子结晶培养平台5精准移动；

所述的液滴滴加控制模块Ⅱ包括进样器6、活塞推进调节机构7和进样器高度调节机构8，活塞推进调节机构7用于精准进样器6滴加的液滴体积，进样器高度调节机构8用于控制进样器6的位置；