[发明专利]肉桂酸类衍生物的用途

说明书

本发明提供了具有结构通式(I)肉桂酸类衍生物的新用途，这类化合物具有增强5‑羟色胺转运体(SERT)活性，可在制备用于治疗抑郁症、焦虑症、精神分裂症、强迫症、神经退行性疾病、药物成瘾性等神经精神疾病以及慢传输性便秘、肠道易激综合征和功能性腹胀等消化系统功能紊乱疾病的药物方面进行应用，具有重要的药物开发价值。

技术领域

本发明涉及化合物的新用途，尤其是肉桂酸类衍生物的新用途。

背景技术

5-羟色胺转运体(SERT)是一种对5-HT有高度亲和力的跨膜转运蛋白，约含630个氨基酸残基，其编码基因(SLC6A4)分别位于7号和11号染色体上，由跨度约为35kb的14个外显子组成。SERT蛋白包含12～13个跨膜区， N端及C端位于胞质中，靠近N端处有cAMP依赖性蛋白激酶结合位点，在第三与第四跨膜区之间有一位于细胞外的环状部分，是N-连接的糖基化位点。

SERT属于Na⁺/Cl^-依赖型转运蛋白,在中枢神经系统主要位于5-HT能神经元，SERT从神经突触间隙中重新摄取5-HT进入突触前神经元，直接影响突触间隙5-HT浓度，改变突触后受体介导信号的量和作用持续时间。在消化系统SERT主要位于肠粘膜上皮细胞，重新摄取肠道黏膜层的嗜铬细胞释放的 5-HT来调节胃肠功能。此外，SERT在血小板、胎盘组织、骨髓、肾、肺、心、肾上腺、肝、甲状旁腺、甲状腺、胰腺等亦有分布，提示SERT参与多种生理功能。

SERT是转运5-HT的重要分子，在中枢神经系统与情绪、食欲、睡眠、记忆、学习等许多生理心理功能相关，SERT及5-HT表达改变可引起焦虑、抑郁、强迫症、恐惧症，甚至精神分裂症，并与药物成瘾性密切相关；在胃肠道功能性疾病中SERT扮演了重要角色，5-HT信号系统异常可导致胃肠道动力及分泌功能异常、内脏高敏感性,与慢性便秘、肠易激综合征、腹泻及功能性消化不良等胃肠道功能性疾病密切相关。

SERT是临床药物研发的重要靶点。基于SERT靶点的经典抗抑郁药多属于选择性SERT抑制剂(SSRI)，如氟西汀(Fluoxetine)等；5-羟色胺再摄取促进剂(SSRE)则少有报道，至今已报道SSRE有噻奈普汀(Tianeptine)，别名达体朗(Stablon)，其化学结构属三环类抗抑郁药，临床主要用于抗抑郁和抗焦虑。实验研究发现噻奈普汀可促进5-HT再摄取，在神经结构可塑性方面，噻奈普汀对应激/皮质酮诱导的海马神经元树突萎缩具有预防作用，能够对抗应激诱发的海马前体细胞增殖、海马体积下降和N-乙酰天冬氨酸浓度下降，并防止杏仁核树突过度增生。在神经兴奋性方面，噻奈普汀能够克服应激阻断海马长时程增强作用，逆转应激对海马-前皮层突触的抑制作用等。在神经保护方面，噻奈普汀能够降低海马和颞叶皮层的细胞凋亡。在记忆功能方面，噻奈普汀对应激诱导空间记忆损害具有阻断作用，增加记忆保留，有助于注意力集中行为，拮抗酒精的有害作用等(McEwen BS,Olie JP.2005.Neurobiology of mood,anxiety,and emotions as revealed by studies of a uniqueantidepressant:tianeptine.Molecular Psychiatry 10, 525–537)。此外，噻奈普汀能使中枢5-HT代谢物5-羟吲哚乙酸升高，推断可能由于突触前膜再摄取-5-HT增加后，神经内5-HT分解代谢相应增高有关；噻奈普汀可作用于下丘脑-垂体-肾上腺轴,使下丘脑皮质激素释放因子及垂体前叶肾上腺皮质激素浓度下降。