[发明专利]一种7‑氮杂吲哚‑3‑羧酸的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药中间体领域，特别是涉及一种7-氮杂吲哚-3-羧酸的合成方法。

背景技术

吲哚类化合物是杂环化合物中的一种重要分支，其具有多种生物活性，是自然界中分布最为广泛的杂环化合物。吲哚类化合物是重要的有机化工原料和产品，可以作为医药、农药、染料、香料及其他精细化工产品的中间体，在多个领域具有广泛的应用。氮杂吲哚可以看做是吲哚的生物电子等排体，所以氮杂吲哚类化合物在药物活性分子设计和合成方面发挥着重要的作用。在药理作用方面，氮杂吲哚类化合物具有抗癌、抗菌、抗病毒、治疗高血压等用途。其中，7-氮杂吲哚即是氮杂吲哚中重要的化合物。7-氮杂吲哚是将吲哚环7号键上的碳原子置换为氮原子，使得7-氮杂吲哚与吲哚在结构上发生变化，其物理化学性质都与吲哚不同。7-氮杂吲哚的衍生物可以抑制许多蛋白酶的活性，具有潜在的生物活性和药用价值，可以治疗心血管疾病、肿瘤以及糖尿病等众多疾病。7-氮杂吲哚在医学上应用的十分广泛，临床上对它的药理性质应用较多，其可以帮助患者治疗多种疾病，并为患者减轻一些疾病的困扰。7-氮杂吲哚的衍生物7-氮杂吲哚-3-羧酸是重要的药物中间体，具有较高的研究价值。

目前根据报道，关于7-氮杂吲哚-3-羧酸合成方法主要有以下几种：1、以7-氮杂吲哚为原料，在氢氧化钠和三氯氧磷的条件下，反应生成7-氮杂吲哚-3-甲醛，之后经氧化制得7-氮杂吲哚-3-羧酸，该方法反应步骤较少，但是收率较低；2、以丁二腈为原料，经多步反应制成N-叔丁基-2-氨基-4-氰基吡咯，之后反应生成N-叔丁基-3-氰基-7-氮杂吲哚，进一步脱去叔丁基生成3-氰基-7-氮杂吲哚后在酸性条件下制得7-氮杂吲哚-3-羧酸，该方法虽然原料廉价，但是制备方法较为复杂，工艺繁琐，产物收率较低。这些现有方法都还存在一些不足，因此，研发一种高效、操作简单的7-氮杂吲哚-3-羧酸的制备方法具有重要的意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种7-氮杂吲哚-3-羧酸的合成方法，该合成方法操作简单，条件温和，副产物较少，产物纯度高，产物收率较高。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种7-氮杂吲哚-3-羧酸的合成方法，包括以下步骤：

(1)将7-氮杂吲哚与水加入反应釜中，搅拌20-45min后加入四甲基胍和沸石，加热至50-70℃，搅拌混合均匀后，加入甲醛，搅拌均匀后，进行微波照射1-2h，之后持续搅拌反应6-8h，过滤，将沉淀溶于二氯甲烷中，再次过滤后，将滤液减压蒸馏，重结晶制得7-氮杂吲哚-3-甲醇；

(2)将7-氮杂吲哚-3-甲醇加入二氯甲烷中，加热至40-50℃，加入KMnO₄混合均匀，搅拌反应3-4h，过滤，减压蒸馏，重结晶，制得7-氮杂吲哚-3-羧酸。

优选的，所述沸石为MFI型沸石。

优选的，所述步骤(1)中7-氮杂吲哚与水的使用量为摩尔体积比为0.7-1mol/L。

优选的，所述步骤(1)中7-氮杂吲哚与四甲基胍的使用量摩尔比为2:5-7。

优选的，所述步骤(1)中7-氮杂吲哚与沸石的的使用量质量比为6:5-7。

优选的，所述步骤(1)中7-氮杂吲哚与甲醛的使用量摩尔比为1:1.2-1.5。

优选的，所述步骤(1)中微波辐射功率为300W。

优选的，所述步骤(2)中7-氮杂吲哚-3-甲醇与KMnO₄的使用量摩尔比为12:11-15。

本发明具有以下有益效果，利用7-氮杂吲哚和甲醛为原料，经过四甲基胍与沸石的共同催化下，制得7-氮杂吲哚-3-甲醇，再经氧化后制得7-氮杂吲哚-3-羧酸，该方法操作简单，原料转化率较高，副产物较少，并且产物收率较高。在7-氮杂吲哚和甲醛的反应过程中，由于沸石的辅助催化作用，使用7-氮杂吲哚的转化率升高，产物的收率有明显的提高。本申请的制备方法中使用了微波辐射的方法加快反应进程，缩短反应时间，提高了反应过程的反应效率，同时提高了产物的收率。

具体实施方式

为了更好的理解本发明，下面通过实施例对本发明进一步说明，实施例只用于解释本发明，不会对本发明构成任何的限定。

实施例1

一种7-氮杂吲哚-3-羧酸的合成方法，包括以下步骤：