[发明专利]乌美溴铵中间体晶型及其制备方法和以该中间体制备乌美溴铵的方法

权利要求书

1.一种药物乌美溴铵的中间体，其特征在于：该化合物为(1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)(二苯基)甲醇酸盐，其结构式如式（Ⅱ）所示：

其中HA为酸，选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、甲酸、醋酸。

2.根据权利要求1所述的一种药物乌美溴铵中间体，其特征在于：所述的HA选自盐酸、氢溴酸。

3.化合物(1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)(二苯基)甲醇酸盐（Ⅱ）中的HA为盐酸时，即化合物为(1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)(二苯基)甲醇盐酸盐，结构式如式（V），其具有的晶型特征在于：X-射线粉末衍射的衍射角2θ在5.13±0.2，10.25±0.2，14.36±0.2，16.23±0.2，16.34±0.2，18.37±0.2，19.92±0.2，20.62±0.2，21.13±0.2，22.87±0.2,23.10±0.2，23.25±0.2，26.59±0.2，27.32±0.2，31.65±0.2，37.25±0.2处有特征吸收峰

。

4.一种制备权利要求1所述的(1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)(二苯基)甲醇酸盐（Ⅱ）的方法，其特征在于：1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲酸乙酯盐酸盐（Ⅳ）与格氏试剂在一定溶剂、温度下进行格氏反应；反应后与酸HA成盐，析晶，过滤，水洗，得(1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)(二苯基)甲醇酸盐（Ⅱ）

具体的反应式如下：

。

5.根据权利要求4所述的(1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)(二苯基)甲醇酸盐（Ⅱ）的制备方法，其特征在于：所述的格氏试剂选自苯基溴化镁、苯基氯化镁。

6.根据权利要求4所述的(1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)(二苯基)甲醇酸盐（Ⅱ）的制备方法，其特征在于：所述的格氏反应的溶剂为2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙醚。

7.根据权利要求4所述的(1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)(二苯基)甲醇酸盐（Ⅱ）的制备方法，其特征在于：所述的反应温度为30-80℃。

8.权利要求4-7中任一项所述制备得到的(1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)(二苯基)甲醇酸盐（Ⅱ）为起始原料制备乌美溴铵（Ⅰ）的方法，其特征在于：(1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)(二苯基)甲醇酸盐（Ⅱ）与苄基-2-溴乙基醚（Ⅲ），在溶剂中回流反应，降温冷却，析晶，过滤，制得乌美溴铵（Ⅰ）

反应式为：

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9.根据权利要求8所述的制备乌美溴铵（Ⅰ）的方法，其特征在于：所述的溶剂为醇、DMF、DMA、DMSO、NMP、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环等单一溶剂或上述任意一种单一溶剂与水混合的混合溶剂。

10.根据权利要求9所述的制备乌美溴铵（Ⅰ）的方法，其特征在于：所述的混合溶剂中单一溶剂与水的体积比例为1:1-4。