[发明专利]肝递送阿德福韦前体药物核苷环磷酸酯化合物及应用

说明书

本发明提供基于肝脏特异性递送技术(肝递送)(Liver Specific Delivery(LSD))的抗病毒前体药物核苷环磷酸酯化合物及应用，具体地，本发明提供了式I化合物及其异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物，以及相应的药物组合物。本发明还提供了本发明化合物单独或与其它抗病毒药物联合在抗病毒中的应用，特别是在治疗抗乙型肝炎病毒(HBV)中的应用。

技术领域

本发明涉及基于肝脏特异性递送技术(肝递送)(Liver Specific Delivery(LSD))的抗病毒前体药物，核苷环磷酸酯化合物的制备及应用，或其光学异构体、水合物、溶剂化物、可药用盐以及药物组合物。

背景技术

乙型肝炎病毒(HBV)、丁型肝炎病毒(HDV)、人类免疫缺陷病毒(HIV)等病毒严重威胁人类健康。以乙型肝炎病毒为例，乙型病毒性肝炎(乙型肝炎)是一种由乙型肝炎病毒引起的，以肝脏炎性病变为主，并可引起多器官损害的疾病。据世界卫生组织(WTO)调查结果显示，估计全球有2.4亿人是慢性乙型肝炎感染者，每年估计有78万人死于乙型肝炎感染，其中65万人死于慢性乙型肝炎导致的肝硬化和肝癌，13万人死于急性乙型肝炎感染，是全球健康的一个重要问题。

抗乙型肝炎病毒的药物，主要一类是核苷酸类药物，例如：阿德福韦酯、替诺福韦酯(TDF)、替诺福韦艾拉酚胺(TAF)、恩替卡韦、拉米夫定、替比夫定等，其作用机理是在细胞内活化成三磷酸代谢物，能抑制病毒的DNA或RNA聚合酶活性，阻止DNA或RNA的合成，达到抑制病毒复制的目的。

有些核苷酸类化合物，例如：阿德福韦、替诺福韦等，在生理PH下，呈高负电性。所以口服给药，跨膜能力差，生物利用度低；同时，增加了胃肠道及肾的毒副作用。然而，进行酯化改造，形成酯类前药，比如，阿德福韦酯，替诺福韦酯等，可提高生物利用度及组织分布。但酯水解酶在体内广泛分布，造成药物还没抵达肝细胞前，多数就被水解为带负电的生物活性成分(阿德福韦、替诺福韦等)，该成分不容易进入肝细胞，而被主动转运至肾的近端小管，很容易造成肾毒性。

环状磷酸酯(4-芳基-2-氧代-1,3,2-二氧杂磷杂环己烷)前体结构有很好的肝脏特异性递送性能，机理非常明确，4-芳基取代位置被肝细胞中的细胞色素P450 同功酶家族中的CYP3A特异性催化，生成羟基，然后开环生成带负电荷的磷酸中间体，该物质不易通过细胞膜而存在于细胞内，在磷酸二酯酶催化下，经过水解，β-消除反应，生成核苷单磷酸化合物，继续在核苷酸激酶作用下，生成具有生物活性的核苷酸三磷酸化合物，同时，代谢副产物芳基乙烯基酮能与肝细胞中含量丰富的抗氧化和自由基的谷胱甘肽发生1,4-加成反应而被清除，尚未发现该加成产物具有副作用的报道。

然而，目前尚缺乏活性高、肝脏特异性递送性强、且毒副作用低的病毒抑制化合物，因此，本领域迫切需要开发具有活性高、肝脏特异性递送性强、且毒副作用低等优点的新型病毒抑制化合物。

发明内容

本发明合成了抗病毒的核苷酸类药物的环状磷酸酯，然后对其芳环取代基进一步的改造，得到一类更具有肝递送作用的前药，使其疗效更高，毒副作用更小的优点。

本发明的第一方面，提供了一种如下式I所示的化合物，或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物：

其中：

各R₁独自选自卤素、硝基、羟基、氨基、氰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷胺基、取代或未取代的C1-C6羧基、取代或未取代的C1-C6酯基、取代或未取代的C2-C6烷酰基、取代或未取代的C2-C6烷酰胺基；其中，所述的取代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、硝基、羟基、氨基、氰基；

R₂、R₃各自独立地为卤素(F，Cl，Br或I)；