[发明专利]一种抗CD19的全人源抗体或抗体片段及其方法和应用

说明书

本发明公开了一种抗CD19的全人源抗体或抗体片段及其方法和应用，该抗体或抗体片段包含：重链和轻链；重链和轻链包括可变区，可变区包括互补决定区。重链的互补决定区CDR1、CDR2和CDR3分别用HCDR1、HCDR2和HCDR3表示；轻链的互补决定区CDR1、CDR2和CDR3分别用LCDR1、LCDR2和LCDR3表示；HCDR1的氨基酸序列包括SEQ ID NO：3；HCDR2的氨基酸序列包括SEQ ID NO：4；HCDR3的氨基酸序列包括SEQ ID NO：5；LCDR1的氨基酸序列包括SEQ ID NO：6；LCDR2的氨基酸序列包括DVS；LCDR3的氨基酸序列包括SEQ ID NO：7。本发明的抗体或抗体片段能够高特异性的与人源CD19蛋白结合，利用嵌合抗原受体T细胞技术在T细胞中工程化表达整合，得到的嵌合抗原受体T细胞能够用于治疗与CD19表达相关的血液学癌症。

技术领域

本发明属于恶性肿瘤的生物治疗技术领域，其涉及一种抗CD19的抗体，具体涉及一种抗CD19的全人源抗体或抗体片段及其方法和应用。

背景技术

CD19表达于B系细胞(不包括成熟浆细胞)及滤泡树突状细胞上，是一种重要的信号传导分子，调节B淋巴细胞的生长激活和活化，在调节B淋巴细胞抗原受体或其他表面受体的信号阈值中起重要作用，是与B淋巴细胞分化、活化、增殖及抗体产生有关的重要膜抗原，是诊断B淋巴细胞系肿瘤和鉴定B淋巴细胞的最好标志。

许多B细胞恶性病患者不能使用标准疗法治愈。此外，传统治疗选项常常有严重的副作用。在癌症免疫治疗中已经进行过尝试，但是几种障碍使得十分难于获得临床有效性。尽管已经鉴定了数百种所谓的肿瘤抗原，但是这些抗原通常来源于自身并因此免疫原性弱。此外，肿瘤可以通过几种机制来抵抗免疫攻击的起始和扩大。

肿瘤生物免疫治疗是继外科手术、化疗和放疗以后肿瘤治疗的第四种手段。嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor，以CAR-T细胞技术)是近年来获得重大突破的肿瘤生物免疫治疗新手段。CAR-T细胞技术是将可特异性识别肿瘤抗原的基因工程载体导入人体免疫细胞(如杀伤性CDS+T细胞)中，使该群T细胞编码出肿瘤特异性抗原，进而识别肿瘤细胞表面的受体靶向杀伤肿瘤细胞。

同以往的细胞免疫治疗手段相比，CAR-T细胞技术具有如下的优势：首先，以CAR-T细胞对抗原的识别不依赖抗原加工和HLA分子的抗原呈递，免疫逃逸的肿瘤细胞往往具有低表达HLA和蛋白酶体抗原加工的特点，也能被以CAR-T细胞识别，因此CAR-T细胞对肿瘤细胞具有更好的靶向性和杀伤性；第二，CAR-T细胞不仅能识别细胞表面的蛋白，也能识别细胞表面的碳链和糖链等空间结构，具有更广泛地识别肿瘤细胞的特点；第三，在以CAR-T细胞表面除了特异性抗体的表达还有共刺激分子的表达，共刺激分子的表达以及细胞因子的加入都能有效地促进T细胞的存活和活力，在临床上更大限度地提高了免疫治疗的持久性。

目前一系列动物试验和临床试验都证明了CAR-T细胞对血液肿瘤和实体瘤治疗的有效性和安全性，CAR-T细胞在肿瘤的临床治疗中具有巨大的应用潜力和发展前景，是未来治愈肿瘤的利器。

使用嵌合抗原受体(CAR)修饰自体T细胞(CAR-T)的疗法近来进展迅速，利用人体自身免疫系统治疗恶性B细胞肿瘤疾病和其它癌症方面显示出极大希望。

发明内容

本发明的目的是提供一种抗CD19的全人源抗体或抗体片段及其方法和应用，该抗体或抗体片段解决了现有细胞免疫治疗的靶向性差等问题，能够高特异性的与人源CD19蛋白结合，利用嵌合抗原受体T细胞技术(CAR-T技术)在T细胞中工程化表达整合在CAR中的、结合CD19的人源抗体片段，得到的嵌合抗原受体T细胞能够用于治疗与CD19表达相关的血液学癌症。