[发明专利]一种预防和治疗脉络膜新生血管相关眼部疾病的基因药物

说明书

本发明提供用于预防或治疗脉络膜血管新生相关的眼部疾病的组合物和方法，该组合物为包含VEGF抗体或其功能片段基因的重组载体表达单元和合适的腺相关病毒(adeno‑associated virus,AAV)外壳的重组病毒载体，其通过玻璃体腔或视网膜下注射可预防或治疗脉络膜血管新生相关的眼部疾病，如年龄相关黄斑变性和糖尿病视网膜病变等。

技术领域

本发明涉及表达VEGF抗体的重组腺相关病毒(adeno-associated virus, AAV)载体在预防或治疗脉络膜血管新生相关的眼部疾病中的应用，如年龄相关黄斑变性和糖尿病视网膜病变等。

背景技术

脉络膜新生血管（choroidal neovascularization，CNV)是多种眼部疾病的严重并发症，它能够引起眼底的组织出血、渗出及增生等一系列病理改变，因而造成眼球结构和功能的破坏，严重损害视功能。这一系列的眼底病变包括年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration, AMD)、糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy, DR)和早产儿视网膜病等，严重影响视力，甚至致盲。

年龄相关性黄斑变性是一种随年龄增加而发病率上升并导致中心视力下降的疾病，又称为老年相关性黄斑变性，是一种严重损害中心视力的眼病，以视觉极为敏感的视网膜黄斑区的退行性改变和新生血管生成为特征。临床上根据脉络膜有无新生血管伸入视网膜色素上皮下，而将AMD分为萎缩型（干性AMD）与渗出型（湿性AMD)。90%的AMD患者是干性AMD，是由氧化应激的损伤所致，可导致黄斑区组织萎缩变薄。10%的AMD患者是湿性AMD，由视网膜下的异常血管形成所致，主要病理表现为脉络膜病理性新生血管生长，这些新生血管渗液、渗血，从而导致中心视力下降，而且视力下降速度较快且严重。随着我国老龄化步伐的加快，湿性AMD致盲性眼病的发病人数呈逐年上升趋势，是老年人视力降低和致盲的主要眼病之一，在我国45岁以上人群中AMD发生率约5%，75岁以上人群中AMD发生率接近20%。

糖尿病视网膜病变是糖尿病的严重并发症之一，致盲率高，也是后天致盲性眼病的重要原因之一。长期的高血糖环境会损伤视网膜血管的内皮，视网膜毛细血管受损后出现渗漏现象，造成周围组织水肿、出血，以及毛细血管闭塞，引起视网膜缺血、缺氧，并产生新生血管，从而导致视网膜大量出血与玻璃体内大量积血，出现增殖性玻璃体视网膜病变。

研究认为VEGF在生理和病理的血管生成中都是必不可少的重要诱导因子，如能抑制VEGF的活性，可有效地控制新生血管的生成[1, 2]。1990年代以来，以VEGF为靶标，通过阻断VEGF信号通路抑制眼底血管新生的药物成为开发的热点。兰尼单抗(FPFab01bizumab，商品名Lucentis)可特异性地结合VEGF A，已获美国FDA批准用于治疗湿性老年黄斑变性和糖尿病性黄斑水肿[3]，临床结果显示，在应用兰尼单抗的患者中约95%有改善或稳定的视觉； VEGF Trap-Eye (阿柏西普或Eylea)是美国Regeneron制药公司开发的VEGF重组蛋白，临床研究结果显示对DME的疗效令人满意。KH902（康柏西普，Conbercept)是成都康弘公司开发的针对老年黄斑变性(AMD)的VEGFR-Fc重组蛋白，2013年12月批准上市用于治疗AMD[4]。另外，与兰尼单抗靶点相同但成分为全IgG1分子的药物贝伐单抗(Avastin,FPIG01cizumab)，目前只被FDA批准用于治疗结肠癌以及其他癌症，并不包括黄斑变性等眼底病。尽管如此，为了降低患者的经济负担，作为替代，很多眼科医师会超适应证使用贝伐单抗治疗视网膜相关的眼底病变，在一些临床前期和临床期试验中被证明和兰尼单抗疗效相当[5-10]。