[发明专利]丹酚酸B及其结构类似物在制备抗HPV病毒感染药物中的应用

说明书

本发明公开了丹酚酸B及其结构类似物在制备抗HPV病毒感染药物中的应用，属于生物医学领域。发明人经过研究首次发现丹酚酸B及其结构类似物如杨梅素、二氢杨梅素，具有较好的抗HPV病毒感染活性，可以有效的阻断HPV病毒黏附靶细胞，从而抑制HPV病毒的感染。实验证明了丹酚酸B可以直接与病毒的衣壳蛋白结合，拮抗病毒对靶细胞的黏附达到抗病毒的作用。丹酚酸B作用于病毒早期进入细胞的阶段，且可以同时作用于病毒进入的中期和晚期阶段。其效果优于现有技术中仅作用于病毒进入细胞早期的药物。丹酚酸B在发挥抗病毒作用的浓度范围内对人体无害。丹酚酸B极有可能开发成为新一代预防和治疗HPV等性传播病毒感染的新型杀微生物剂。

技术领域

本发明属于生物医学领域，具体涉及丹酚酸B及其结构类似物在制备抗HPV病毒感染药物中的应用。

背景技术

人乳头瘤病毒(human papillomavirus，HPV)是一种嗜上皮病毒，属于乳多空病毒科乳头瘤病毒属，是一类分子量较小(7.9Kb)的无包膜双链环状嗜上皮性DNA病毒。目前有大约200种不同亚型的HPV，根据其致病程度的不同分为低危型和高危型。低危型的HPV主要引起感染部位的低度病变、生殖器或皮肤疣和尖锐湿疣，而高危型HPV则主要引起感染部位的高度病变和侵袭性癌症。同时高危HPV的持续感染已被证明是诱导宫颈癌发生的重要危险因素，流行病学研究表明90％的宫颈癌都伴有高危HPV的感染。而且超过80％的宫颈癌发生在发展中国家，每年约有135，000名妇女发展成为宫颈癌，并有超过266，000人死于宫颈癌，这已经成为15至44岁之间的女性癌症死亡率的第二大主要原因。

对于临床上出现的生殖器疣或宫颈癌的病例，不论其是否感染HPV，目前临床上的治疗手段主要是物理治疗，如冷冻疗法、光线疗法、化学消融等。但是物理疗法在本质上是消极的对症治疗，它旨在清除病变而不是特异性的对抗HPV的感染。而且物理治疗存在着诸多的危险因素，比如大出血、子宫颈狭窄和子宫颈功能不全等，同时由于没有有效的控制HPV的感染，约有10％的患者在治疗后又出现疾病的复发。

目前已经有多种HPV疫苗在许多国家获得许可，如Gardasil和Cervarix，疫苗接种后，可刺激免疫系统产生保护性抗体，这种抗体存在于人的体液之中，HPV病毒一旦出现，抗体会立即作用，将其清除，阻止HPV病毒感染，从而达到预防HPV感染的目的，目前已经被证明预防性疫苗能够预防多种HPV亚型的感染。但是疫苗的使用仍存在一些缺陷，如在一些发展中国家，其应用仍然受到高成本、运送成本和大量病毒亚型的限制。而且HPV疫苗只能够预防HPV的感染，也就是说HPV疫苗仅提供预防作用而不是治疗效果，对于已经感染HPV的人群接种疫苗是无效的。

虽然物理治疗仍然是生殖器疣的最佳治疗选择，但是细胞毒性药物比如鬼臼毒素和三氯乙酸也在美国和欧洲被应用于相关的治疗，而5-氟脲嘧啶由于其强烈的炎症反应因而在外生殖器病变的治疗上受到限制。虽然这些药物的使用虽然有效，但是它们均未显示出抗HPV病毒的剂量依赖效应。此外，干扰素是目前唯一被批准应用于良性HPV的相关病变，但是所用治疗成功案例均是在通过外科手术切除可见病变后进行皮下注射干扰素从而降低了复发率。只有非常有限的数据显示干扰素在HPV相关病变和癌症的治疗中显示有效的治疗作用。RNA干扰(RNAi)核苷酸类似物虽然可以干扰HPV病毒相关基因的表达从而达到抗病毒的作用，但是它仅在转录后水平上起作用，并且对病毒潜伏期没有任何影响，因此，RNAi核苷酸类似物并不能单独应用于HPV相关疾病的治疗。此外，抗氧化剂和草药衍生物也显示出对HPV感染的有效治疗潜力，而其中又以草药衍生物的研究成果最为显著，比如小檗碱(Berberine)、姜黄素(Curcumin)、诺达氢愈创木酸(NGDA)、EGCG等，这些草药衍生物都能够通过阻断病毒基因的转录或者拮抗病毒蛋白的作用部分抑制HPV感染引起的疾病，但是这些药物虽然在研发阶段显示出高效的抗病毒作用，但对于孕期妇女是禁用的，此外，将其用于临床研究时上述药物由于安全性和有效性等问题而被搁置，导致研发的失败。