[发明专利]一种扎鲁司特中间体的合成方法

说明书

本发明公开了一种扎鲁司特中间体的合成方法，其特征在于，步骤为：a.向有机溶剂中加入5‑硝基吲哚，缓慢加入金属氢化物待气泡消失后反应0.5‑2h，加入碘甲烷在20‑55℃反应1‑6h，TLC测定原料消失后经后处理得到化合物B；b.向二氯甲烷DCM中加入制得的化合物B，控制体系温度0‑10℃下搅拌1‑3h，在无水、无氧、氮气气氛保护下缓慢滴加催化剂M二乙基卤化铝，滴毕20‑40℃下反应4‑9h，分批多次加入化合物N，滴毕20‑40℃下反应3‑7h，TLC测定原料消失后经后处理得到化合物C。本发明使用了新的催化剂二乙基卤化铝使得收率高达91.6％、反应成本低、操作简单、周期短，避免了有毒物质硫酸二甲酯的使用，对环境较为友好、利于工业化生产的需要。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体是指一种扎鲁司特中间体的合成方法。

背景技术

扎鲁司特(Zafirlukast)化学名为[3-[[2-甲氧基-4-[[[(2-甲基苯基)磺酰基]胺基]羰基]苯基]甲基]-1-甲基-1H-吲哚-5-基]氨基甲酸环戊酯。结构如下Scheme1所示：

扎鲁司特是英国阿斯利康(AstraZeneca)公司开发的用于哮喘治疗的新一代白三烯拮抗剂。1996年首次在爱尔兰上市，临床主治轻中度哮喘。目前扎鲁司特的市场价格比较昂贵，制备工艺也相对比较复杂，主要体现在扎鲁司特的中间体(结构如下Scheme1所示)的合成工艺，化合物C为(3-甲氧基-4-(1-甲基-5-硝基吲哚-3-基甲基)苯甲酸、3-甲氧基-4-(1-甲基-5-硝基吲哚-3-基甲基)苯甲酸甲酯、3-甲氧基-4-(1-甲基-5-硝基吲哚-3-基甲基)苯甲酸叔丁酯)，具有收率过低、后处理复杂、产生较多的“三废”对环境污染较大的缺陷，不利于大规模工业化生产的需要，因此发展一种扎鲁司特中间体的高效合成方法具有重要意义，现有合成扎鲁司特中间体主要有两条路线：路线一：由5-硝基吲哚经甲基化，经付-克反应制得中间体，共2步反应，总收率为41％，如下Scheme2所示；路线二：由5-硝基吲哚经付-克反应、甲基化2步反应制得中间体，总收率只有32.4％，如下Scheme3所示。比较两种路线不难发现都存在一定的缺点，具有总收率均偏低，成本高、不易放大生产等缺陷。

Scheme1

Scheme2

Scheme3

发明内容

本发明的目的就是要解决上述背景技术的不足，提供一种操作简单、成本低、产率高、后处理简单、安全且适合于工业化生产的扎鲁司特中间体的合成方法。

本发明的技术方案为：一种扎鲁司特中间体的合成方法，其特征在于，步骤为：

a.向有机溶剂中加入5-硝基吲哚，缓慢加入金属氢化物待气泡消失后反应0.5-2h，加入碘甲烷在20-55℃反应1-6h，TLC测定原料消失后经后处理得到化合物B；

b.向二氯甲烷DCM中加入制得的化合物B，控制体系温度0-10℃下搅拌1-3h，在无水、无氧、氮气气氛保护下缓慢滴加催化剂M二乙基卤化铝，滴毕20-40℃下反应4-9h，分批多次加入化合物N，化合物N为4-溴甲基-3-甲氧苯甲酸或4-溴甲基-3-甲氧苯甲酸甲酯或4-溴甲基-3-甲氧苯甲酸叔丁酯，滴毕20-40℃下反应3-7h，TLC测定原料消失后经后处理得到化合物C。该方案最终得到的产物纯度高达98-99.8％，收率高达69-91.6％。

优选的，步骤a中金属氢化物为NaH、KH、LiH或CaH₂，有机溶剂为四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺。

优选的，步骤a投料摩尔比为5-硝基吲哚：金属氢化物：碘甲烷＝1:1-2:1-2，每摩尔5-硝基吲哚对应1-2L有机溶剂。