[发明专利]光甘草定脂质体在制备治疗阿霉素诱导的急（慢）性心肌毒性药物中的应用

说明书

本发明公开了光甘草定脂质体在制备治疗阿霉素诱导的急（慢）性心肌毒性药物中的应用。本发明通过将适量的胆固醇、卵磷脂和光甘草定混合后，加入氯仿‑甲醇混合液，采用旋转薄膜蒸发法制备均匀的脂质干膜，再加入PH=7的磷酸缓冲盐溶液，使脂质膜充分溶胀水化，在超声功率400 W的条件下超声5 min得到光甘草定脂质体。通过光甘草定脂质体预处理C57BL/6小鼠后注射阿霉素，心肌酶谱水平降低；小鼠体重降低趋势变缓，验证光甘草定可减弱阿霉素引起的心肌毒性，对人体正常细胞安全、低毒。

技术领域

本发明属于中草药领域，具体涉及光甘草定脂质体在降低阿霉素引起的心肌毒性中的新用途。

背景技术

心力衰竭是一种复杂的临床症状群，是各种心脏病的严重阶段，其发病率高，五年存活率与恶性肿瘤相仿。经诊断的心衰病人将有一半于4年内死亡，而严重心衰患者的1年死亡率高达50％。与其它心血管病不同，经过年龄调整的心衰死亡率仍呈上升趋势。心衰已经日益成为心血管病中最常见、对患者危害最大的疾病，而导致心衰的原因又十分复杂多样，因此心衰已成为心血管病研究领域的重点和难点。

阿霉素(Doxorubicin)是从松链丝菌浅灰色变株中提取的一种蒽环类抗生素，是临床上常用的高效广谱抗肿瘤药物之一。自60年代初以来被广泛地用于白血病、恶性淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、肉瘤等多种肿瘤疾病的治疗。阿霉素抗肿瘤的主要作用机制是其蒽环平面可以直接嵌入DNA碱基对之间，干扰转录过程,阻止 mRNA的合成既抑制DNA的合成又抑制RNA的合成，因此对细胞周期各阶段均有作用，属于细胞周期非特异性药物。是目前应用最广泛和有效的治疗实体瘤和白血病的抗肿瘤药之一，蒽环类抗生素均有心脏毒性，其中以阿霉素较为严重，虽然毗柔比星和表阿霉素的心脏毒性较小，但仍无法完全避免。由于它具有心肌毒性作用而严重限制了其临床使用剂量和疗程。其急性心肌毒性主要表现为急性心律失常和心力衰竭；而慢性迟发型心肌毒性呈现累积性和剂量依赖性，有可能在完成疗程数月或数年以后发展为不可逆性心肌病和充血性心力衰竭(Steinherz, L.J.,et al.,1991)。美国的一项回顾性研究表明，当阿霉素蓄积量达500～550mg/m²时，超过4％的患者出现充血性心力衰竭；蓄积量达550～600mg/m²时，发病率大于18％；蓄积量超过600mg/m²时，发病率高达36％(Lefrak,E.A.,et al.,1973)。阿霉素所致心肌病的机制并不同于其抗肿瘤的作用机制，但其确切机制至今仍不完全明了。然而，许多研究表明阿霉素可致心肌细胞氧化应激、钙超载、线粒体损伤，某些心肌细胞特异性基因表达抑制等，从而诱导心肌细胞凋亡、坏死，心肌纤维化增多，心肌收缩力降低，并最终导致心室重塑和充血性心力衰竭(Lee, V,A.K et al.,1991)。其中，氧化应激可能扮演着关键的始动触发角色，而心肌细胞凋亡则被视为阿霉素诱导的心肌毒性的最基本机制。

甘草是常用的药食两用中药。在亚洲和欧洲甘草的根被用于解药、消毒、消炎、抗过敏及调味剂和甜味剂的历史已经有几个世纪。光甘草定是一种多酚黄酮类的化合物，来自甘草提取物的疏水部位，也是甘草的一种主要活性成分。光甘草定具有广泛的生物学效应，它在细胞色素氧化系统中显示出很强的抗自由基、抗氧化作用，能明显抑制体内新陈代谢过程中所产生的自由基、以免低密度脂蛋白(LDL)、脱氧核糖核酸(DNA)和细胞壁等被自由基损伤(Kennedy,T.C.,et al., 1998)。从而可以防治动脉粥样硬化，细胞衰老等。在最近的文献中有报道光甘草定能抑制非小细胞肺癌的转移，也对其他肿瘤细胞具有一定的抑制效果。(叶献青等，2014)

因此，对于肿瘤患者而言，在用阿霉素进行抗肿瘤治疗时，需要使用心肌保护剂。好的心肌保护剂应该是在不影响阿霉素抗肿瘤的作用下又能保护心肌细胞不受损害。

发明内容