[发明专利]异甘草素脂质体在制备治疗阿霉素诱导的急（慢）性心肌毒性药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于中草药领域，具体涉及一种异甘草素脂质体在减弱阿霉素诱导的心肌毒性中的新应用。

背景技术

肿瘤和心脏疾病是目前导致人类死亡的两个主要病因，而当两者同时出现在一个患者身上时，将严重影响患者的生存和预后。不幸的是，随着癌症发病率和死亡率的提高，与癌症治疗相关的心脏毒性也在逐步增加。心脏毒副作用严重影响肿瘤患者的生存质量，更重要的是，毒性的发展可能导致抗肿瘤治疗方案的调整甚至停止，影响患者的生存。抗肿瘤药物的心脏毒性依据对心肌细胞产生的效果不同分为type 1及type 2两种类型：type 1型(如蒽环类引起)心肌毒性是指可以诱导心肌细胞的坏死或凋亡，此类型是不可逆的；type 2型(如曲妥珠单抗引起)心肌毒性是指通过引起心肌细胞的功能障碍而不是诱导细胞死亡，所以此类型是可逆的。抗肿瘤药物引起的心脏毒性表现复杂多样，常见的表现包括心律失常、心肌缺血、冠状动脉疾病、高血压和心肌功能障碍。常见的引起心脏毒性的抗肿瘤药物主要有两大类：一类是化疗药物，包括蒽环类(多柔比星、表柔比星、柔红霉素等)、烷化剂(环磷酰胺、异环磷酰胺等)、抗细胞微管剂(紫杉醇)、抗代谢类(氟尿嘧啶)等，另一类是靶向药物，如曲妥珠单抗和拉帕替尼等。

阿霉素属于蒽环类药物，被广泛用于肉瘤、淋巴瘤、白血病和乳腺癌的治疗，是目前造成心脏毒性常见的化疗药物。蒽环类药物引起的心脏毒性，临床表现通常分为3类：①急性以及亚急性心脏毒性，较为少见，可在给药期间或给药后数小时内出现短暂心电图改变，停药后消失，多表现为心律失常(室上性心动过速、室性异位心律)、心肌梗死、心力衰竭及心包炎-心肌炎综合征，心电图改变主要包括ST-T的改变、QRS波低电压以及QT间期延长等。②慢性心脏毒性，一般在化疗结束后几个月到1年内出现，临床较为常见，主要表现为左心室功能障碍，死亡率较高。③迟发性心脏毒性，多在化疗结束后的几年出现，主要表现为隐匿性心室功能障碍、充血性心力衰竭及心律失常等。慢性和迟发性的心脏毒性主要与阿霉素累积的剂量有关。对阿霉素药物心脏毒性的机制，目前认为主要包括嵌入核内DNA抑制蛋白质合成、产生活性氧自由基、抑制拓扑异构酶Ⅱ而影响DNA修复进而导致心肌细胞的死亡，最近的研究发现拓扑异构酶2β(Top2β) 是蒽环类药物心脏毒性作用的主要分子靶点。

异甘草素属于甘草黄酮类药物，主要的药理作用有抗溃疡、抗炎、抑菌、抗寄生虫、抗肿瘤、抗氧化和雌激素样作用等。HAX-1(HCLS1associated X-1) 是一个新近发现的(1997年发现)抗凋亡蛋白，因含有与线粒体抗凋亡蛋白Bcl-2 相似的抗凋亡结构域，故被认为可能参与细胞凋亡的调控。一项最早于2006年的体外研究提示：HAX-1在心肌细胞的过度表达可明显降低缺氧/复氧所诱导的心肌细胞凋亡，这一保护作用可以通过HAX-1与caspase 9相互结合并抑制其活性来证实。HAX-1已被报道在多个组织中发挥抗凋亡的作用，但其是否参与调节心肌细胞凋亡过程却研究很少。

因此，对于肿瘤患者而言，在用阿霉素进行抗肿瘤治疗时，需要使用心肌保护剂。好的心肌保护剂应该是在不影响阿霉素抗肿瘤的作用下又能保护心肌细胞不受损害。

发明内容

为了解决现有技术中用阿霉素进行抗肿瘤治疗时可诱导心肌细胞凋亡、坏死，心肌纤维化增多，心肌收缩力降低，并最终导致心室重塑和充血性心力衰竭的问题，本发明提供异甘草素脂质体在制备治疗阿霉素诱导的急(慢)性心肌毒性药物中的应用，异甘草素脂质体性质稳定，进入体内后，降解周期较长，药效持久，具有较好的生物相容性，且已有报道异甘草素能抑制肿瘤的生长。因此，异甘草素脂质体对降低阿霉素引起的心肌毒性作用高效低毒。

为了实现以上目的，本发明的技术方案如下：

本发明提供异甘草素脂质体在制备治疗阿霉素诱导的急(慢)性心肌毒性药物中的应用。

优选地，上述应用中所述的异甘草素脂质体的制备方法如下：

称取胆固醇、卵磷脂和纯度为98％异甘草素置于容器中，加入氯仿-甲醇混合液，所述氯仿-甲醇混合液中氯仿与甲醇体积比＝2:1，采用旋转薄膜蒸发法在 50-60℃条件旋转制膜20-50min获得均匀的厚度为0.1-0.2mm脂质干膜，以氮气吹干残余溶剂，再加入PH＝7的磷酸缓冲盐溶液，使脂质膜充分溶胀水化，在超声功率400W的条件下超声5min即得，超声中按照超声5秒，停5秒的频率进行；所述胆固醇与卵磷脂质量比为胆固醇：卵磷脂＝1:5；所述异甘草素与卵磷脂摩尔比为异甘草素：卵磷脂＝1:10。