[发明专利]一种BRD4蛋白抑制剂

说明书

本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(I)所示的BRD4蛋白抑制剂，其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体以及中间体，和这些化合物及其中间体的制备方法。本发明的BRD4蛋白抑制剂能够用于制备治疗和/或预防肿瘤的药物。其中R1、R2、R3、R4、R5、A、B、C、D、Q、m和n如说明书中所定义。

1、技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉一种BRD4蛋白抑制剂、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体以及中间体，和这些化合物及其中间体的制备方法，含有这些化合物的药物制剂。本发明的BRD4蛋白抑制剂能够用于癌症疾病包括肺癌、乳腺癌、白血病、皮肤癌及淋巴瘤等，以及自身免疫性疾包括类风湿关节炎、牛皮癣、克罗恩病及溃疡性结肠炎的治疗，以及这些疾病的预防。

2、背景技术

表观遗传是近年来的研究热点。表观遗传可以理解为在不同的环境和情况下，出现不同的基因表达，而最终达成不同的生理显型，但其根本的基因构成并未有改変。这种选择性的机理，是在于利用基因甲基化(methylation)和经基因翻译后对组蛋白(histone)的改良。这种经基因翻译后对组蛋白(histone)的改良现象，以在暴露的组蛋白(histone)的赖氨酸上进行甲基化(methylation)和乙酰化反应(acetylation)为主。

Bromodomains(BRD)蛋白家族,是一个重要的组蛋白改良后的转录识别系统。它的主要工作是辨认在暴露的组蛋白的乙酰化后的赖氨酸然后进行后段的转录，包括蛋白大分子的转录及同化，翻译因子(transcription factors)的转录，以及RNA聚合酶的激活。

所谓“溴基结构域(bromodomain)”意味着识别乙酰化的赖氨酸残基的多肽的一部分。在一个实施方案中，BET家族成员多肽的溴基结构域包括大约110个氨基酸并且共享一种保守的折叠，该折叠包括被不同的环区连接的四个α螺旋的一种左旋束，这些环区与染色质相互作用。

所谓“BET家族多肽(BET family polypeptide)”意味着包括两个溴基结构域和一种额外末端(ET)结构域的多肽或其片段，其具有转录调控活性或乙酰化的赖氨酸结合活性，BET家族成员包括BRD2、BRD3、BRD4以及BRDT。

现在越来越多的证据表明很多的疾病如癌症，其致病机理可能是基因转录方面的失调导致的，而并非基因突变所至。因此如能有效控制基因转录机制，例如BRD抑制剂，将会是对癌症和免疫性疾病非常有效的治疗方法。

在BRD的蛋白家族里，BRD4与癌症和免疫性疾病的关连尤为密切。JQ1是一个公认的高选择性BRD4抑制剂。大量的文章记录了JQ1在多种和癌症及免疫性疾病相关的动物模型上有良好的治疗效果。但是由于JQ1化合物的药物代谢情况不佳,而且专利保护期较短，因此它并未有进入人体临床研究。BRD4抑制剂CPI-0610用于治疗骨髓增生异常综合征、骨髓及外骨髓增值正在进行临床I期研究。BRD(BRD2/3/4)抑制剂MK-8628用于治疗复发性胶质瘤、实体瘤正在进行临床II期研究。

3、发明内容

本发明的技术方案如下：