[发明专利]基于改性聚β-氨基酯材料的双级pH响应纳米粒及其制备方法

说明书

本发明属于药物制剂领域，具体涉及基于改性聚β‑氨基酯材料的装载紫杉醇的双级pH响应形变纳米粒，该制剂由紫杉醇、合成的多肽修饰的聚乙二醇‑聚β‑氨基酯‑聚乙二醇材料以及注射溶媒，等制成装载紫杉醇的纳米给药系统。本发明采用改性的聚乙二醇‑聚β‑氨基酯‑聚乙二醇载体，生物相容性好，制备方法简单，纳米粒粒径分布均匀。并且通过材料本身的双级pH响应形变特性，有效提高含药载体在肿瘤区域的滞留以及实现药物释放的可控性。此外，通过多肽分子的修饰，极大提高了改性聚β‑氨基酯纳米粒的乳腺癌靶向性，增加药物的蓄积，从而提高药物的抗肿瘤疗效。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及基于改性聚β-氨基酯材料的双级pH响应纳米粒，具体涉及一种基于改性聚β-氨基酯材料为载体材料装载紫杉醇的双级pH响应乳腺癌靶向纳米粒及其制备方法。

背景技术

资料公开了三阴性乳腺癌是指雌激素受体、孕激素受体以及人表皮生长因子受体2均为阴性的乳腺癌患者，其常见的治疗手段包括手术切除、放疗和化疗。临床实践中，由于三阴性乳腺癌向骨、肝、肺的转移程度高，预后较差，手术无法将恶性组织完全切除，且由于雌激素受体、孕激素受体以及人表皮生长因子受体2的缺乏，无法使用分子靶向药物，因此细胞毒药物化疗仍然是目前临床上治疗该疾病的主要手段，其中，紫杉醇为临床应用于三阴性乳腺癌治疗的一线药物。然而，该药物存在溶解度差、特异性低等缺点：较低的水溶性导致给药困难，目前市售紫杉醇制剂泰素的增溶剂乙醇与聚氧乙烯蓖麻油容易诱发机体健康器官炎症；特异性低，药物不能特异性识别并聚集于病灶部位，治疗效果降低且易对机体产生严重的毒副作用。因此，设计和构建能够特异性识别肿瘤组织的载药系统，且通过肿瘤组织微环境特点增加药物在肿瘤部位的响应性蓄积，对三阴性乳腺癌的治疗起着至关重要的作用。

近年来，纳米给药系统用于肿瘤药物递送系统的研究屡见报道。与传统化疗相比，纳米给药系统可降低化疗药物的总输注剂量，通过被动靶向或主动靶向的策略，将药物有效传输至肿瘤组织或细胞，降低不良反应，提高化疗药物的治疗效果。有机高分子材料通过调整亲疏水嵌段的配比，能够在水相中自组装形成纳米级颗粒，是一类有前景的纳米药物载体。然而，传统的高分子纳米载体通常载药量较低，当纳米载体通过体循环经过肿瘤组织时，缺乏有效的药物释放机制，通过复杂的药物键合化学设计用来提高载药量或引入响应基团时，通常会相应地提高载体材料的毒性，且复杂的材料制备过程引入杂质的概率也大大提高。因此，有必要寻找一种简单安全，能够针对肿瘤微环境特点发生响应释药的高分子材料纳米粒的制备方法。

此外，如何提高载药纳米粒的肿瘤靶向效率并加快在肿瘤区域的摄取速率，目前主要有主动靶向和被动靶向策略。

基于现有技术的基础，本申请的发明人拟提供一种基于改性聚β-氨基酯材料的双级pH响应纳米粒及其制备方法。本纳米粒可以通过修饰的肿瘤靶向肽CSKC靶向三阴性乳腺癌肿瘤异常高表达的胰岛素样生长因子受体1，以小窝蛋白介导的跨细胞作用从而加快在肿瘤部位的摄取速率，增加肿瘤内部的蓄积。此外，在纳米粒长循环过程中，通过该靶向肽修饰能够增强纳米粒的主动寻靶作用，并通过受体介导的内吞加快肿瘤细胞对纳米粒的摄取。

发明内容

本发明的目的在于为解决现有技术存在的上述问题，提供一种利用靶向肿瘤的多肽修饰的改性聚β-氨基酯纳米粒，包载难溶性药物，通过接枝亲水性材料聚乙二醇并改善聚β-氨基酯侧链电荷性质，实现荷药载体对肿瘤区域和肿瘤细胞内不同pH的双级形态响应，从而增加药物在肿瘤组织的蓄积，加快制剂在肿瘤细胞内的快速释放，发挥抗肿瘤疗效。

具体的，本发明提供了一种装载难溶性抗肿瘤药物的靶向多肽修饰改性聚β-氨基酯纳米粒制剂，其包括改性聚β-氨基酯、靶向多肽及注射溶媒，该纳米制剂装载难溶性药物；所述纳米粒的粒径为50～500nm。

本发明中，所述难溶性抗肿瘤药物为紫杉醇。

本发明中，所述改性聚β-氨基酯高分子为N，N-二异丙基胺乙基侧链、聚β-氨基酯、N，N′-二异丙基胺乙基侧链聚β-氨基酯、辛基侧链聚β-氨基酯的至少一种。