[发明专利]一种胆碱M受体抗结剂的重结晶纯化方法

说明书

本发明提供一种胆碱M受体抗结剂的重结晶纯化方法，该重结晶纯化方法包括如下步骤：(1)将阿地溴铵粗品和DMF加热至90～130℃，搅拌，溶解澄清；(2)将步骤(1)得到的溶液降温，搅拌；(3)将步骤(2)得到的溶液降温后滴入反溶剂，后继续降温，搅拌，过滤，真空干燥，得到阿地溴铵纯品。该方法能有效的降低阿地溴铵成品杂质，控制DMF残留，反应操作简单，易于工业化生产。

技术领域

本发明涉及医药合成技术领域，具体涉及一种胆碱M受体抗结剂的重结晶纯化方法。

背景技术

慢性阻塞性肺病是常见的呼吸系统疾病，是一种可预防和治疗的具有气流受限特征的疾病，其气流受限不完全可逆并呈进行性发展。而阿地溴铵为属于吸入性长效抗M胆碱药，该药是选择性M3受体拮抗剂，可用于长期治疗慢性阻塞性肺病相关的支气管痉挛(肺部气道变窄)，包括慢性支气管炎和肺气肿。阿地溴铵是继异丙托溴铵和噻托溴铵后的第三个上市的抗胆碱能支气管扩张药，其起效速度比噻托溴铵快，接近于异丙托溴铵。阿地溴铵对M3胆碱能受体有高度的选择性，其进入体内后可与M2和M3受体结合，但与M3受体结合的更加牢固，其半衰期是M2受体的6倍，属长效胆碱能受体拮抗剂，而其对抗M2受体的不良反应如心动过速等，则相对较少。另外，阿地溴铵将叔胺基季铵化后降低了其口服生物利用度及透过血脑屏障的能力，通过吸入给药后，全身不良反应更少。

阿地溴铵，化学名称为：(3R)-(2-羟基-2,2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧丙基)-1-氮杂鎓双环[2.2.2]辛烷溴化物，有关阿地溴铵的合成，现有技术中的合成路线主要有以下五种合成方法：

美国专利US6750226(B2)或中国专利CN1272334C中公开的阿地溴铵的制备方法，合成路线如下：

该方法是以2-噻吩基乙醛酸为起始原料，其先与草酰氯进行氯代反应，再与R-奎宁醇酯化，然后与2-溴镁噻吩进行格氏反应，最后季胺化反应得到产品。

中国化工贸易(2013年6月第六期)中公开的阿地溴铵的制备方法，具体合成路线如下：

该方法是以2-溴噻吩为起始原料，先与镁反应生成格氏试剂，再与草酸二甲酯进行格氏反应，然后与R-奎宁醇进行酯交换反应，最后季胺化反应得到阿地溴铵。

中国专利CN104478871A中公开的阿地溴铵的制备方法，具体合成路线如下：

该方法是以R-奎宁醇为起始原料，先与草酰氯甲酯成酯反应，再与2-镁溴噻吩进行格氏反应，最后季胺化反应得到阿地溴铵。

中国专利CN103755699A中公开的阿地溴铵的制备方法，合成路线如下：

该方法是以R-奎宁醇为起始原料，先与草酰氯甲酯成酯反应，再与2-镁溴噻吩进行格氏反应，最后季胺化反应得到阿地溴铵。

发明内容

上文所述胆碱M受体抗结剂阿地溴铵的合成方法均未体现重结晶纯化过程，虽然CN106831756公开了使用无水乙醇作为重结晶溶剂并进行阿地溴铵粗品纯化，但本发明技术人员研究发现，使用大量加热乙醇(70倍)也无法溶解阿地溴铵粗品，无法进行重结晶操作，产品纯度也大受影响。而本发明经过研究发现，所述阿地溴铵粗品在大部分的溶剂中的溶解度均不理想，只有在加热的DMF和DMSO中能够溶解澄清，但由于DMSO沸点非常高，使用其重结晶后的溶剂残留均超标。本发明中，虽然使用DMF重结晶虽然也存在溶剂残留超标的问题，但经本发明所述重结晶纯化方法处理后能够将杂质和DMF溶剂残留控制在较低水平。

本发明的目的在于提供一种胆碱M受体抗结剂阿地溴铵粗品的重结晶纯化方法，该方法能有效地降低阿地溴铵成品杂质，控制DMF残留，反应操作简单，易于工业化生产。