[发明专利]一种比拉斯汀中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种比拉斯汀中间体2-(4-羟乙基)苯基-2-甲基-丙酸乙酯的制备方法。

背景技术

比拉斯汀(Bilastine)，为西班牙FAES公司研发的一种第2代组胺H1受体拮抗剂，2010年在欧盟获得批准，是当年全球批准的15个新分子实体之一。作为第2代抗组胺药物，比拉斯汀主要用于治疗过敏性鼻炎、荨麻疹以及慢性哮喘，较第1代抗组胺药有较低的中枢神经系统镇静作用，且服用后嗜睡乏力等副作用小。

比拉斯汀的中文化学名为：2-[4-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-苯并咪唑-2-基)哌啶-1-基)乙基)苯基]-2-甲基丙酸，其结构式如下所示：

其分子式为C₂₁H₃₁N₃O₃，分子量为373.49。

目前，专利WO2009102155A2中报道了比拉斯汀的合成方法，其合成路线如下：

该方法中，关键中间体2-(4-羟乙基)苯基-2-甲基-丙酸乙酯的合成是以对溴苯乙醇与1-甲氧基-1-(三甲基甲硅氧基)-2-甲基-1-丙烯为原料，在催化剂双(二亚苄基丙酮)钯、三叔丁基膦和氟化锌存在下缩合制得。

该专利需要先进行羟基的保护后，偶联合成，步骤数较长，而且重现性较差，无法达到专利描述收率。并且原料1-甲氧基-1(三甲基甲硅氧基)-2-甲基-1-丙烯价格较为昂贵，不易购得，且不易保存。

专利CN102675101B中采用对溴苯乙醇与氯乙酰氯酰基化后再进行还原反应合成专利产物，该方法使用大量的三氯化铝，对环境污染较大，同时还原反应温度较高，不利于生产。

专利CN104276952B对溴苯乙醇与氯乙酰氯酰基化后再进行还原反应环氧化，加氢开环合成专利产物，该方法步骤过长，收率较低，不适合大规模工业生产。

专利CN106565467A采用TBS保护的对卤代苯乙醇，在碳负离子在作用下与丙酮反应合成二甲基苯乙醇衍生物后，经过氰基化，水解，脱保护后形成专利化合物的水解物，该方法步骤过长，反应过程中使用剧毒的氰化物，容易产生安全事故，不适合工业生产。

因此开发一种操作简便，合成过程条件可控，可以从原料一步合成关键中间体2-(4-羟乙基)苯基-2-甲基-丙酸乙酯的方法。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一种比拉斯汀中间体2-(4-羟乙基)苯基-2-甲基-丙酸乙酯的制备方法。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：比拉斯汀关键中间体2-(4-羟乙基)苯基-2-甲基-丙酸乙酯由对溴苯乙醇和异丁酸甲酯在碱性条件下发生取代反应生成，反应式如下：

其中，该取代反应环境无水无氧。

2-(4-羟乙基)苯基-2-甲基-丙酸乙酯的制备方法包括以下步骤：

1)在溶剂中加入碱、对溴苯乙醇、异丁酸甲酯及催化剂，对溴苯乙醇和异丁酸甲酯发生取代反应生成2-(4-羟乙基)苯基-2-甲基-丙酸乙酯，得溶液1；

2)将溶液1中加饱和氯化铵，过滤得滤饼1；

3)滤饼1用乙酸乙酯洗涤，保留有机层，加盐酸调节pH至2～3，过滤后得滤饼2；

4)滤饼2用乙酸乙酯洗涤，保留有机层，用水洗涤至pH为6～7，旋干溶剂得到产物2-(4-羟乙基)苯基-2-甲基-丙酸乙酯。

作为优选的方案，步骤1)所述的碱为金属有机碱。

进一步优选为二环己胺基锂、二异丙基氨基锂和六甲基二硅烷基胺基锂的一种或多种。

进一步优选为二环己胺基锂，其由二环己胺与正丁基锂加入后发生反应生成。

作为优选的方案，步骤1)所述的催化剂为二(三叔丁基膦)溴化膦钯。

作为优选的方案，步骤1)所述的对溴苯乙醇与异丁酸甲酯的摩尔比为1:1～1.5。

作为优选的方案，步骤1)所述的溶剂为甲苯、N,N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，1.4-二氧六环，四氢呋喃的一种或多种。进一步优选为甲苯。

作为优选的方案，步骤3)和4)所述乙酸乙酯洗涤的过程为：乙酸乙酯洗涤2次，合并滤液，分液，水层用乙酸乙酯萃取2次，合并有机层。

本发明的目的之二在于提供一种按照目的一的方法制备的2-(4-羟乙基)苯基-2-甲基-丙酸乙酯，其可以从原料一步合成且操作简单。