[发明专利]一种新的替米沙坦杂质化合物及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了一种式I所示化合物，同时公开了该化合物制备方法及其在替米沙坦成品质量检查时作为杂质对照品的用途，本发明的实施有效的控制了替米沙坦的质量，从而保证替米沙坦临床使用的安全性和有效性。

技术领域

本发明属医药技术领域，涉及一种新的替米沙坦杂质化合物及其制备方法和用途。

背景技术

替米沙坦由勃林格殷格翰公司研制开发，1999年被批准上市，商品名为美卡素，用于治疗原发性高血压，结构式如下所示：

杂质研究是药品研发的重要内容，贯穿于药品研发的始终，杂质的存在直接影响药品的安全性、有效性以及质量可控性。

发明内容

发明人在研究式Ⅱ所示的腈基替米沙坦化合物硫酸水解生成替米沙坦的工艺过程中会产生一种新的杂质，该杂质化合物随着反应时间的延长，呈增长趋势，且杂质产生量与硫酸水溶液的浓度和温度相关，硫酸浓度或温度越高，杂质产生量越大。因此，迫切需要确定该杂质的具体结构且开发一种快速经济制备该杂质化合物的方法。这对替米沙坦的工艺开发、稳定性研究及分析方法开发具有非常大的实际意义。式II所示化合物结构如下：

上述新的替米沙坦杂质，其结构式如下式(I)所示：

式I所示化合物通过核磁共振(¹H NMR和¹³C NMR)、红外光谱(IR)和质谱(ESI-MS)进行结构表征，检测结果分别如图1，图2，图3和图4所示。对核磁共振氢谱和碳谱进行解析，归属如下：

¹H NMR(600MHz,d₆-DMSO)δ0.96(t,J＝10.8Hz,3H,CH₃),1.78(m,2H,CH₂),2.63(s,3H,CH₃),2.89(t,J＝10.8Hz,2H,CH₂),3.84(s,3H,CH₃),5.64(s,2H,CH₂),7.18-7.26(m,2H,Ar),7.32-7.36(m,3H,Ar),7.49(s,1H,Ar),7.55-7.63(m,4H,Ar),7.74(t,J＝11.4Hz,2H,Ar),7.80(s,1H,Ar)；

¹³C NMR(100MHz,d₆-DMSO)δ13.8,16.5,20.7,28.7,31.7,45.8,109.1,110.4,118.7,121.2,121.5,121.8,121.9,122.0,123.4,123.5,124.0,128.3,128.7,129.5,133.3,133.7,134.7,135.5,136.6,138.9,142.5,142.6,143.1,143.5,154.0,156.1,192.8；

下面对此杂质化合物的特征参数进行描述：

质谱(ESI-MS)给出[M+H]⁺＝497.30的分子离子峰，与替米沙坦(分子量：514.62)相差17，与杂质结构理论分子量496.23几乎完全一致。

杂质I化合物的¹HNMR与替米沙坦的¹HNMR相比，芳香区少1个氢。

杂质I化合物的¹³CNMR与替米沙坦的¹³CNMR相比，少一个特征的羧基碳(约165-175ppm)，多一个特征的羰基碳(192.8ppm)。