[发明专利]醌式查尔酮化合物在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

本发明提供一种醌式查尔酮衍生化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，所述醌式查尔酮衍生化合物是2‑[1‑羟基‑3‑(4‑甲氧甲氧基苯基)‑亚‑2‑丙烯基]‑5‑甲氧甲氧基‑6,6‑二异戊烯基环己‑4‑烯‑1,3‑二酮，还提供了该化合物在肿瘤疾病治疗中作为联合用药的应用，该化合物本身具有较强的抗肿瘤能力，与干扰素等抗肿瘤药物联用时，不但可以将分化的肿瘤细胞杀灭，还可以将进入休眠的肿瘤干细胞杀灭，具有彻底清除肿瘤细胞的效果。

技术领域

本发明涉及一种醌式查尔酮化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，同时涉及该化合物在肿瘤疾病治疗中作为联合用药的应用，以及一种抗肿瘤药物制剂组合。

背景技术

恶性肿瘤是一种由细胞异常增殖所导致的疾病，肿瘤干细胞对肿瘤的存活、增殖、转移及复发均有重要作用。从本质上讲，肿瘤干细胞通过自我更新和无限增殖维持肿瘤细胞群的生命力，其运动和迁徙能力赋予了肿瘤细胞远端侵袭转移的能力。近年来研究报道显示，临床治疗过程中肿瘤干细胞可以长时间处于休眠状态并上调多种耐药分子表达而对杀伤肿瘤细胞的外界理化因素不敏感。肿瘤休眠（tumor dormancy）是一种偶然发现的临床状态，包括细胞休眠、肿瘤血管休眠和免疫状态休眠，是恶性肿瘤细胞的生物学特征之一，是导致临床肿瘤反复发作和远端侵袭转移的重要原因之一。传统的手术、放疗和化疗手段在取得一定治疗效果的同时，伴随有较严重临床副作用，且存在诱导肿瘤休眠的风险，寻找有效、毒副作用小的治疗方法提高患者生存质量已成为医学研究的重中之重。

体外采用杀伤性T细胞对癌细胞进行杀伤，理论上讲杀伤性T细胞数目越多，杀伤效果越显著，然而本案发明人在以黑色素瘤B16-OVA细胞为例的研究中发现，杀伤性T细胞对癌细胞的杀伤随浓度增加而增强，然而达到一定比例后即使增加T细胞数目也不能彻底清除B16-OVA细胞。这一现象提示着，癌细胞在临床治疗过程中存在着一群无法被特异性T细胞杀伤的休眠细胞，而这些休眠癌细胞在肿瘤患者体内埋下了隐患，目前的临床治疗中由于无法彻底清除休眠状态的癌细胞，而使得临床患者存在肿瘤复发或转移而导致死亡的风险。

虽然不断有抗肿瘤药物研究结果出现，寻找更有效的药物和手段的工作并没有停止，寻找清除休眠肿瘤细胞的方法，真正有效清除肿瘤，达到彻底治疗临床肿瘤患者体内癌细胞的目的，是业内人士努力寻求，也是全社会期盼的目标。

发明内容

本发明提供了一种醌式查尔酮化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，该化合物表现出良好的抗肿瘤活性，不仅能够杀伤肿瘤，更能够辅助抗肿瘤药物的使用，达到杀灭休眠肿瘤细胞的效果。

本发明还提供了该醌式查尔酮衍生化合物作为活性分成的药物与干扰素或其它抗肿瘤药物联合用药在抗肿瘤治疗中的应用，以及提供一种活性成分包括该化合物的药物与干扰素或其它抗肿瘤药的抗肿瘤制剂组合。

本发明的一个方面，提供了一类醌式查尔酮化合物，该化合物为2-[1-羟基-3-(4-甲氧甲氧基苯基)-亚-2-丙烯基]-5-甲氧甲氧基-6,6-二异戊烯基环己-4-烯-1,3-二酮，结构式如下：

本案发明人在前期大量探索的基础上发现，使用具有上述醌式查尔酮化合物机构的小分子抑制剂，作为单药使用，表现出了比较显著的抗肿瘤效果，而与临床抗肿瘤药联用，更可打破肿瘤细胞的休眠状态，相比单用抗肿瘤药物表现出更优的抑制和杀灭癌细胞的效果，这对于彻底清除患者体内的肿瘤细胞，治愈肿瘤疾病有着重要意义。

所以，本发明尤其提供了上述醌式查尔酮化合物在制备治疗肿瘤疾病的药物中的应用。

本发明还提供了一种抗肿瘤药物组合物，其包含有上述醌式查尔酮化合物（HB-48）作为活性成分和药学上可接受的载体。

根据本案发明人的研究结果，上述醌式查尔酮化合物是一种小分子抑制剂（本发明中以“HB-48”代表）作为单药或联用药，可适用的肿瘤疾病包括临床诊断的实体瘤和白血病，例如乳腺癌、恶性黑色素瘤、肺癌、肝癌、胰腺癌、脑瘤和白血病等。