[发明专利]一种N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-4-甲氧基-3-氧代丁酰胺的制备方法

说明书

本发明提供了一种N‑[(2,4‑二氟苯基)甲基]‑4‑甲氧基‑3‑氧代丁酰胺的制备方法。本发明制备方法中，以丙二酸环(亚)异丙酯为原料，不仅料简便易得，而且反应步骤短、反应条件温和，因而适于工业化、规模化的生产度鲁特韦中间体化合物N‑[(2,4‑二氟苯基)甲基]‑4‑甲氧基‑3‑氧代丁酰胺。

技术领域

本发明涉及药物中间体领域，具体而言，涉及一种N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-4-甲氧基-3-氧代丁酰胺的制备方法。

背景技术

人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiencyvirus，HIV)于1981年在美国首次发现，是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒(lentivirus)，属逆转录病毒的一种。该病毒破坏人体的免疫能力，导致免疫系统失去抵抗力，从而导致各种疾病及癌症得以在人体内生存，最终导致艾滋病(获得性免疫缺陷综合征)，至今仍无有效疗法。

度鲁特韦(dolutegravir，DTG，商品名:TIVICAY)于2013年8月12日获美国食品药品管理局批准，是一种人类免疫缺陷病毒类型1(HIV-1)整合酶链转移抑制药(INSTI)，适用与其他抗逆转录病毒药联用治疗成年及12岁以上和体质量至少40kg儿童的HIV-1感染。由于其具有独特的耐药谱、无需激动剂激动等特点，因而也被称为第二代整合酶抑制剂。

对于度鲁特韦制备方法路线的研究较多，而N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-4-甲氧基-3-氧代丁酰胺则是一种重要的度鲁特韦合成中间体，对该中间体的制备，也有一些研究和探索，例如现有技术WO2015111080A2(公开日：2015年7月30日)就公开了一种按照如下路线制备N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-4-甲氧基-3-氧代丁酰胺的方法：

然而，该方法路线中，所用原料2-甲氧基乙酰乙酸乙酯价格昂贵，同时反应步骤长，而且反应条件十分苛刻，导致工业化操作困难，不适合工业化生产。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-4-甲氧基-3-氧代丁酰胺的制备方法，本发明制备方法中所用原料简便易得、反应条件温和且反应步骤短，适于工业化、规模化的生产N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-4-甲氧基-3-氧代丁酰胺。

本发明的第二目的在于提供一种度鲁特韦或其药学上可接受的盐的制备方法，该方法中包含本发明N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-4-甲氧基-3-氧代丁酰胺的制备方法。

本发明的第三目的在于提供一种度鲁特韦制剂的制备方法，该方法中包含包含本发明N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-4-甲氧基-3-氧代丁酰胺的制备方法。

一种N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-4-甲氧基-3-氧代丁酰胺的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：

(a)化合物与反应得到

(b)式(III)化合物与2,4-二氟苄胺反应，得到即为N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-4-甲氧基-3-氧代丁酰胺；

其中，式(II)中，X为Cl或Br；或者，X为OR₁，其中R₁为甲基或乙基；或者，X为其中，R₂、R₃分别独立的为甲基或乙基。

优选的，本发明所述的N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-4-甲氧基-3-氧代丁酰胺的制备方法中，式(II)化合物为甲氧基乙酰氯、甲氧基乙酸甲酯，或者甲氧基乙酸酐中的一种。

优选的，本发明所述的N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-4-甲氧基-3-氧代丁酰胺的制备方法步骤(a)中，在溶液和催化条件下进行。