[发明专利]一种制备奥贝胆酸中间体及奥贝胆酸的方法

说明书

本发明公开了一种制备奥贝胆酸中间体及奥贝胆酸的方法，中间体的合成路线为：本发明的奥贝胆酸中间体，在反应的过程中具有很好的立体选择性，极大地简化了奥贝胆酸的合成难度，降低了奥贝胆酸的合成成本。本发明的反应条件温和，工业上易于实现，可以得到低杂质的奥贝胆酸中间体及奥贝胆酸。本发明使用的原料安全，成本低廉，有效降低了生产成本。

技术领域

本发明涉及制药领域，特别涉及医药中间体的合成工艺，具体涉及一种制备奥贝胆酸中间体及奥贝胆酸的方法。

背景技术

奥贝胆酸(Obeticholic Acid，CAS：459789-99-2)，商品名Ocalive，化学名3α，7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷酸，具有特定的立体结构，其结构式如下式所示：

奥贝胆酸是美国英特赛普特(Intercept)公司研制的一种治疗原发性胆汁性肝硬化(PBC)的新型药物，先后于2016年5月27日和2016年12月12日获美国食品药品管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)批准上市。原发性胆汁性肝硬化(PBC)，是一种慢性，进展性的自身免疫性疾病，90％发生于女性(多为40-60岁女性)。最终的结论是肝硬化及肝功能衰竭，这时就要进行肝脏移植，是女性进行肝脏移植的第二大因素。目前治疗此类适应症的首选用药是熊去氧胆酸(UDCA)，然而有40％的PBC患者对UCDA反应不佳，甚至10％患者将死亡或者需要肝脏移植。而奥贝胆酸(曾被FDA授予快速通道和孤儿药)则用于治疗对于UDCA反应不足或不耐性的成人患者，是应对此类适应症的最后一道屏障。

另外，奥贝胆酸的其他适应症如非酒精性脂肪肝(NASH，临床III期，被FDA授予突破性药物)，原发性硬化性胆管炎(临床II期，被FDA授予孤儿药)也在积极开展临床试验，展现出了良好的市场前景。

目前制备奥贝胆酸的国内外文献路线主要有以下几种：

WO02072598A/US20090062526A公开了奥贝胆酸的合成步骤，如式1-1和式1-2所示：

式1-1和式1-2所示路线中，均以鹅去氧胆酸(CDCA)为原料，经过氧化、3-羟基保护、烷基化并酯化(溴乙烷)或烷基化(碘乙烷)，硼氢化钠还原并水解(溴乙烷)或硼氢化钠还原(碘乙烷)共计4步得到奥贝胆酸。其中式1-1所示路线中，烷基化(溴乙烷)步骤收率较低(12％)，总收率为3％；式1-2所示路线中，烷基化(碘乙烷)步骤收率稍高(37％)，总收率为20％。此反应步骤少，但是色谱柱纯化过程较多导致操作繁琐且使用了高毒的六甲基磷酰三胺，因而不适合工业化生产。

US71390B2/CN101203526A/CN104781272A公开了奥贝胆酸的合成步骤，如式2所示：

该专利中以7-酮鹅去氧胆酸(1)为起始物，经过酯化、两步烯醇硅醚化、羟醛缩合、水解、催化氢化，硼氢化钠还原共7步得到奥贝胆酸，总收率24％。此反应步骤避免使用高毒的六甲基磷酰三胺和色谱柱纯化，适合工业化生产。

文献J.Med.Chem.,2012,55:84-93公开了奥贝胆酸的合成步骤，如式3所示：

该文献中以鹅去氧胆酸(CDCA)为起始物，经过氧化、酯化、一步烯醇硅醚化、羟醛缩合、硼氢化钠/三氯化铈还原、催化氢化共6步得到奥贝胆酸，总收率32％。此反应步骤只经过一步烯醇硅醚化就可以得到化合物3，同时在Pd/C催化氢化就可以快速脱除苄基得到奥贝胆酸，大大简化了反应步骤和操作难度，适合工业化生产。此路线中使用了BnBr强刺激物料，增加了投料和后处理的难度；并且在硼氢化钠还原步骤中，为了进一步提高产品的产率，减少杂质量，使用了催化特异性更好但是同样更为昂贵的三氯化铈，增加了生产成本。