[发明专利]一种白杨素非天然氨基酸衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了白杨素非天然氨基酸衍生物或其药学可接受的水合物和盐，包括其立体异构体或互变异构体。其制备步骤包括：白杨素与溴丙炔在碱作用下制得5‑羟基‑7‑炔丙氧基黄酮；（L/D）‑卤代‑Boc氨基酸甲酯与NaN₃在CuI/L‑脯氨酸钠作用下制得（L/D）‑N₃‑Boc氨基酸甲酯；5‑羟基‑7‑炔丙氧基黄酮和（L/D）‑N₃‑Boc氨基酸甲酯再在CuSO₄.5H₂O/抗坏血酸钠作用下反应，经脱Boc基，水解制备白杨素氨基酸衍生物。本发明的白杨素非天然氨基酸衍生物具有抗癌作用，可用于治疗抗癌药物中的用途。

技术领域

本发明涉及白杨素非天然氨基酸衍生物，及其在制药中的应用，属于医药技术领域。

背景技术

白杨素( 5，7-二羟基黄酮) 是一种在自然界广泛存在的黄酮化合物，具有抗菌、抗氧化、抗肿瘤、抗炎、抗糖尿病、抗焦虑等广泛的药理活性。最近的研究表明其还可以预防顺铂引起的器官毒性和改善间歇性缺氧引起的认知缺陷和脑损伤。然而，由于其水溶性较差，肠道吸收少，在体内容易代谢失活。为了提高其药理活性，对其进行结构修饰与改造，对于获得高效低毒的新型候选药物具有重要意义。

氨基酸是构成蛋白质的基本单元，作为人体内重要的活性分子，参与多种生命活动过程。氨基酸具有良好的溶解性和亲和性，肿瘤细胞对氨基酸需求量比正常细胞高。将其引入到药物分子中有利于药物到达细胞内发挥作用，进而提高药物分子对肿瘤细胞的选择性。

1，2，3-三氮唑是药物合成重要链接单元，许多含有三氮唑的化合物具有抗真菌、抗细菌、抗结核、抗癌、抗病毒、抗炎镇痛、抗惊厥等多种的生物活性。本发明通过1，2，3-三氮唑环将非天然氨基酸与白杨素分子结合，希望改善白杨素的溶解性，减少对正常细胞的杀伤作用，提高抗癌活性。

发明内容

本发明的目的在于提供一种白杨素非天然氨基酸衍生物，其具有抗癌作用。

本发明的另一目的在于提供上述白杨素非天然氨基酸衍生物的制备方法。

本发明的再一目的在于提供上述白杨素非天然氨基酸衍生物的用途。

以下对本发明进行详细描述。

本发明提供的白杨素非天然非天然氨基酸衍生物或其药学可接受的水合物，包括其立体异构体或互变异构体，结构如下所示：

式中，

；

非天然氨基酸构型为L-型，D-型。

所述的白杨素非天然氨基酸衍生物具体结构实例如下：

本发明还提供了上述化合物的制备方法：

式中，

;

非天然氨基酸构型为L-型，D-型；Z₁各自独立为Cl，Br，I时，Z₂为H；Z₁为H,OH时，Z₂各自独立为Cl，Br，I；Z₃为N₃时，Z₄为H；Z₃为H,OH时，Z₄为N₃；n为0,1。

本发明的白杨素非天然氨基酸衍生物或其药学可接受的水合物，包括其立体异构体或互变异构体，具有抗肿瘤作用。

通过以下实施例进一步举例说明本发明，但应注意本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。

具体实施方式