[发明专利]一种saRNA及其用途

说明书

本发明公开了一种saRNA，所述saRNA包括与PTPRO基因启动子区‑3000至‑200位点区域互补的核苷酸序列；本发明还公开了所述的saRNA在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。本发明的靶向PTPRO基因的SaRNA可使PD‑L1的Tyr123位点磷酸化水平降低，阻断PD‑1/PD‑L1通路，抑制肿瘤细胞生长，使T细胞恢复活性；同时，本发明的saRNA与PD‑L1抑制剂在肿瘤的治疗中起到协同增效作用，显著提高了PD‑L1抑制剂的治疗效果。因此，本发明saRNA可用于制备抗肿瘤药物。

技术领域

本发明涉及肿瘤分子生物学技术领域，特别涉及肿瘤的免疫治疗技术，尤其是一种有效治疗肿瘤的saRNA。

背景技术

肿瘤细胞治疗是通过调动机体的免疫系统，增强抗肿瘤免疫力，从而抑制和杀伤肿瘤细胞。肿瘤细胞治疗是当前肿瘤治疗领域中最具前景的研究方向之一。PD-1(programmeddeath-1)是在凋亡的T细胞杂交瘤中得到的，由于其和细胞凋亡相关而被命名为程序性死亡-1受体，PD-1程序性死亡受体是一种重要的免疫抑制分子，为CD28超家族成员。PD-1主要在激活的T细胞和B细胞中表达，是激活型T细胞的一种表面受体，PD-1有两个配体，分别是PD-L1

(B7-H1)和PD-L2(B7-DC)。机体内的肿瘤微环境会诱导浸润的T细胞高表达PD-1分子，肿瘤细胞会高表达PD-1的配体PD-L1和PD-L2，导致肿瘤微环境中PD-1通路持续激活，PD-L1与PD-1联接后，T细胞功能被抑制，不能向免疫系统发出攻击肿瘤的信号。PD-1/PD-L1抑制剂可以阻断PD-1与PD-L1的结合，阻断负向调控信号，使T细胞恢复活性，从而增强免疫应答。目前，已经有多种PD-1/PD-L1抑制剂在动物模型中证明它们治疗肿瘤的作用，pembrolizumab是一种高亲和力的结合PD-1的人源化IgG4-kappa抗体。美国食品药品管理局(FDA)已经批准pembrolizumab用于治疗晚期或无法手术切除的对其他药物无响应的黑色素瘤。nivolumab是一种抗PD-1的单克隆药物，仅作为二线或三线治疗药物被研发出来。nivolumab现已被FDA批准用于鳞状细胞肺癌的二线治疗。目前，其他PD-1/PD-L1抑制剂很多都处于Ⅰ/Ⅰ期临床试验阶段。PD-1/PDL1细胞疗法是当前备受瞩目的一类抗癌细胞疗法，旨在利用人体自身的免疫系统抵御肿瘤，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使肿瘤细胞死亡，适用于多种类型肿瘤。

基于目前有限的临床数据和随访资料，对PD-1/PD-L1抗体有效的患者，有一部分疾病最终还是会进展。那么，潜在的耐药机制是什么？如何克服免疫治疗导致的耐药？PD-1/PD-L1抑制剂联合治疗搭档选谁好？是当前癌症细胞疗法中面临的三大难题。目前的研究认为可能是因为其他免疫逃逸通路代偿性活跃起来了。但具体的机理和预测的准确性目前还不清楚。针对这些新通路的药物，还有很多基础研究和临床试验需要去做，因此还需要很长时间。

现研究发现，细胞中PD-L1蛋白的磷酸化水平对于PD-1/PD-L1信号通路的精准调控具有非常重要的意义。肿瘤的发生发展常常伴随着PD-L1蛋白磷酸化修饰发生异常。PD-L1氨基酸序列中磷酸化位点的磷酸化修饰是导致淋巴细胞凋亡，肿瘤发生免疫逃逸PD-1/PD-L1抑制剂抵抗的重要因素。从蛋白磷酸化修饰角度着手，找到PD-L1氨基酸序列中起到关键调控作用的磷酸化作用位点，找到在PD-1/PD-L1信号通路的磷酸化修饰中扮演重要角色的关键酶，将会为当前面临的癌症细胞疗法中的三大难题提供新的解决办法。