[发明专利]一种含有6-甲基尿嘧啶结构化合物的制备方法

说明书

本发明涉及医药品中间体6‑甲基尿嘧啶衍生物的制备方法和应用。与现有技术相比，本申请用于合成医药活性分子具有以下益处：原子经济性好；反应收率高；后处理简单，除杂能力强，得到的产品纯度高。

技术领域

发明涉及医药品中间体6-甲基尿嘧啶衍生物的制备方法和应用。

背景技术

子宫内膜异位症（endometriosis，EMS）是指内膜细胞种植在不正常的位置而形成的一种女性常见妇科疾病，是一种雌激素相关性疾病。内膜细胞本该生长在子宫腔内，但由于子宫腔通过输卵管与卵巢、盆腔相通，因此使得内膜细胞可经输卵管进入卵巢、盆腔及子宫邻近区域异位生长。

研究发现促性腺激素释放激素（GnRH ）激动剂在最初刺激后能可逆地关闭垂体发射信号的通路，其在临床上可用于治疗激素相关性疾病如子宫内膜异位症和子宫肌瘤等。基于该原理的一些GnRH激动剂被开发出来，但具有一定的局限性，如必须注射使用才具有治疗效果，起效具有延迟性，并且经常发生副作用，如潮热关联和骨密度下降。与GnRH激动剂相比，GnRH拮抗剂可直接快速抑制垂体，对GnRH 膜受体具有更高的亲和力，是天然GnRH的20倍，是激动剂的两倍。并且GnRH 拮抗剂对垂体抑制呈可逆性，经其治疗后，腺垂体仍保持对 GnRH的反应性，停药 2～4 d 后垂体功能即可恢复。

Elagolix是由艾伯维（AbbVie）公司和 Neurocrine Biosciences 公司联合开发的用于治疗子宫内膜异位症的新药，Elagolix是一种新型的GnRH 拮抗剂，并且是一种口服制剂。Elagolix通过改变垂体的GnRH 抑制水平来改变对雌激素水平的影响。通过这种方法，Elagolix将提供某些疾病的治疗条件，如子宫内膜异位症和子宫肌瘤相关的疼痛缓解，而不需要再主动控制骨质流失，能够减少副作用的产生，各项临床结果也证实了这些优势的存在。目前艾伯维（AbbVie）公司与合作伙伴Neurocrine Biosciences公司已向美国食品和药物管理局（FDA）提交了妇科药物Elagolix治疗子宫内膜异位症相关疼痛的新药申请（NDA）。

其公布的合成方法可见专利CN100424078C和US8765948B2，该路线中一个重要的中间体是化合物3。将化合物2以盐酸/水为溶剂，与尿素回流反应6 h，后处理得到化合物4；由化合物4制备化合物3有两种方法：方法1. 将化合物4溶解在乙腈中，与双乙烯酮反应，再加入三甲基氯硅烷和碘化钠，室温搅拌 20 h 至原料消失，后处理得到化合物3。方法2. 将化合物4和乙酰乙酸叔丁酯溶解在甲苯中，加入催化量的对甲苯磺酰胺，回流分水，得到化合物3；以化合物3为起始原料，通过多步取代，偶联和水解反应，得到目标产物 Elagolix。具体合成路线如下所示：

现有两种制备化合物3的方法，以化合物2为起始原料，都需要通过两步反应才能实现化合物3的制备，第一步都是与尿素反应得到化合物4，收率为73%。通过化合物4制备化合物3有两种方法：方法一，化合物4与双乙烯酮反应，需要添加三甲基氯硅烷和碘化钠，其中双乙烯酮，三甲基氯硅烷和碘化钠的用量都需要15当量，反应收率为79%，两步合计收率为58%，原子经济性差；方法二，化合物4与乙酰乙酸叔丁酯反应，以对甲苯磺酰胺（PTSA）作为脱水剂，在甲苯中回流脱水，反应收率为63%，两步合计收率为46%。

方法一：

方法二：

发明内容

本发明，提供一种新的含有6-甲基尿嘧啶结构化合物3的合成方案，其合成路线如下。

化合物1的合成参考文献：Tetrahedron Letters 44 (2003) 5279-5280.可以通过丙二酸和硫氰酸钾在醋酸和醋酸酐中很容易的制备得到化合物1。