[发明专利]嘧啶并嘧啶酮类化合物及其应用

说明书

本发明涉及一种式(Ⅰ)所示结构的嘧啶并嘧啶酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子及其应用。本发明的嘧啶并嘧啶酮类化合物或其药学上可接受的盐、前药分子、药用组合物可以有效抑制CSF1R等蛋白激酶的作用，并可抑制多种肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭，可用于制备抗肿瘤药物，可用于制备治疗人类及其它哺乳动物的肿瘤等过度增殖性疾病的药物中。

技术领域

本发明属于化学医药领域，特别是涉及嘧啶并嘧啶酮类化合物及其应用。

背景技术

人体免疫系统具有最重要的防癌机制，一方面发挥着清除细菌、病毒等外来异物的功能，另一方面消除体内衰老细胞以及发生突变的细胞(有的突变细胞会变成癌细胞)。然而当突变细胞失去能够被免疫系统识别的标识时，便可逃脱免疫攻击而无限制生长形成肿瘤。因而免疫能力下降成为肿瘤发生的最主要内因。但可观的是，研究发现，还是可以观察到“肿瘤自愈现象”，比如，一些晚期肿瘤病人在因感染、感冒等诱发的发热后，肿瘤逐渐缩小并消失；以及，切除正在消退中的肿瘤组织进行病理分析后发现，肿瘤组织内出现大量免疫细胞和一些肿瘤特异性抗体。因而，继手术、放疗和化疗之后出现了第四大肿瘤治疗技术：肿瘤免疫疗法，即提高癌细胞的免疫原性，激发和增强机体抗瘤免疫应答，提高癌症对机体抗癌症免疫效应的敏感性，在体内外诱导癌症特异性和非特异性效应细胞和分子，达到最终清除癌症的目的。这一重大应用为众多肿瘤患者带来重生的希望。

已经上市的PD-1/PD-L1、CTLA4抗体，以及仍在临床期研究的TIM3、LAG2等等抑制剂靶点，主要以围绕特异性T细胞为主，期望通过减少抑制信号或者增强激活信号来提高T细胞对肿瘤细胞的杀伤功能。虽然这些方法简单粗暴的可以直接清除肿瘤细胞，但是并没有对肿瘤微环境中免疫系统进行正常化重建。而微环境中的巨噬细胞并没有起到积极的清除肿瘤细胞的功能，而是充当叛徒角色，反而可以进一步抑制T细胞的功能，通过分泌各种抑制因子来为肿瘤细胞的生长保驾护航。因此免疫正常化的重建可能才是未来肿瘤免疫治疗领域的颠覆性领域。

肿瘤微环境中的巨噬细胞，简称其为TAMs。尽管在肿瘤组织中，大多数TAMs表现出类M2型巨噬细胞的免疫抑制特性，但仍保留极化可塑性的能力，能够将促肿瘤M2型转变为杀肿瘤M1型。众所周知，巨噬细胞的极化很大程度上依赖于局部环境中的细胞因子种类。因此，通过改变肿瘤微环境中的细胞因子，将TAMs由M2型转变为M1型成为靶向TAMs抗肿瘤治疗的有效途径。至今为止，研究仅发现，降低巨噬细胞集落刺激因子(CSF-1)及其受体(CSF1R)的活性，成为真正可调控肿瘤患者体内TAMs的数目和抗肿瘤功能的唯一有效方法。

CSF1R是一类受体酪氨酸激酶，该受体与血小板衍生生长因子α、β受体(PDGFRα，β)、干细胞生长因子受体(Kit)、FMS样酪氨酸激酶3等同属于Ⅲ型受体酪氨酸激酶家族。CSF1R最早发现于肿瘤细胞，其过表达和异位表达与免疫调节，肿瘤增殖、生长和迁移等密切相关。研究表明，CSF-1/CSF1R主要是通过调节TAMs的浸润和促肿瘤功能来促进肿瘤发展和转移。比如，在人类肝癌中，M-CSF高表达与巨噬细胞的密度和不良预后具有显著的相关性。同样，在乳腺上皮细胞中高表达M-CSF导致乳腺癌进展加速并增加肺部转移。另有研究表明，在人乳腺癌细胞系MCF-7细胞中使用M-CSF抗体可以明显抑制肿瘤的生长，应用M-CSF受体抑制剂可以减少TAMs数量并且抑制肿瘤生长、血管生成和转移。这些研究结果提示应用抑制M-CSF活性的药物在抗肿瘤治疗中发挥重要作用。此外，CSF-1及CSF1R在破骨祖细胞的增殖和分化过程中发挥着重要的作用，与关节炎的病理发展密切相关。在对肿瘤坏死因子α(TNF-α)诱导小鼠血液破骨祖细胞大量增殖机制的研究中，发现高表达的CSF-1促进了骨髓中破骨祖细胞的大量增殖和分化。在小鼠关节炎模型中，TNF-α通过促进CSF1R的基因表达，引起严重的骨质溶解。而利用针对CSF1R的单克隆抗体，可以完全阻止骨质溶解的发生。由此可见，靶向CSF1R激酶的小分子抑制剂作为治疗肿瘤、关节炎等疾病的潜在药物具有广阔的前景。