[发明专利]一种靶向吲哚胺-2,3-双加氧酶1氮芥类抑制剂及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种靶向吲哚胺-2,3-双加氧酶1氮芥类抑制剂及其制备方法和应用。

背景技术

氮芥类药物目前仍是临床应用的一类重要的抗肿瘤药物，如苯丁酸氮芥(Chlorambucil)和美法仑(Melphalan)。

这类抗肿瘤药物的作用机制是其在体内能形成缺电子的乙撑亚胺离子，进而与生物大分子(如DNA、RNA或某些重要的酶类)中含有丰富电子的基团发生共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂，从而达到抗肿瘤效果的。氮芥类药物具有抗瘤谱广、对肿瘤细胞杀伤力强等优点，但亦存在治疗效率低、选择性差、毒副作用大等缺点。

吲哚胺2，3-双加氧酶1(IDO)是一个含血红素的双加氧酶，IDO家族包括三种酶：色氨酸2,3-双加氧酶(TDO)，以及两个相关的IDO同工酶(IDO1，IDO2)，它能够利用活性氧通过三种可能的反应机制催化氧化L-色氨酸的吡咯环成N-乙酰犬尿氨酸。这是犬尿氨酸途径(KP)的限速步骤，进一步合成一系列活性代谢产物，如N-乙酰-5-甲氧基色胺，喹啉酸，N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂犬尿喹啉酸和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸。许多临床研究发现IDO通过消耗色氨酸阻断了T淋巴细胞的增殖，并且多种癌症患者的预后较差与肿瘤细胞的IDO表达量增加相关联。因此，在肿瘤免疫治疗中，IDO是一个可以通过小分子药物抑制其活性或者阻断其下游信号效应的关键靶点。在过去几十年中，许多有潜力的IDO抑制剂被设计，合成和评价，其中D-1-MT，INCB24360和NLG919目前已进入临床研究阶段。

虽然IDO抑制剂可以激活人体免疫系统，但单独使用治疗效果有限。而与放疗，化疗或者免疫治疗联用可能在诱导侵袭性肿瘤消退治疗中，能起到更好的治疗效果。近期的临床数据显示，Epacadastat与PD-1抑制剂Keytruda进行联用后可以大大提高患者的应答率。

目前基于IDO的多靶点抑制剂的研究几乎没有报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种靶向吲哚胺-2,3-双加氧酶1氮芥类抑制剂。

本发明的第一方面，提供通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：

R为取代或未取代的选自下组的基团：-芳基-、-芳基-C_1-4烷基-、-杂芳基-或-杂芳基-C_1-4烷基-，所述取代是指具有选自下组的一个或多个取代基：羟基、氨基、硝基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷基。

在另一优选例中，所述芳基为苯基或萘基。

在另一优选例中，所述杂芳基为喹啉基、苯并咪唑基、吡啶基、嘌呤基、吲哚基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、噻吩基、异噻唑基、或咪唑基。

在另一优选例中，所述取代是指具有选自下组的一个或多个取代基：氨基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基。

在另一优选例中，R为：

其中n位0、1、2或3。

在另一优选例中，所述化合物为：

3-(双(2-氯乙基)氨基)-N-(2-((4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基甲脒基)-1，2，5-恶二唑-3-甲基)氨基)乙基)苯甲酰胺、

2-(3-(双(2-氯乙基)氨基)苯基)-N-(2-((4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基甲脒基)-1，2，5-恶二唑-3-甲基)氨基)乙基)乙酰胺、

3-(3-(双(2-氯乙基)氨基)苯基)-N-(2-((4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基甲脒基)-1，2，5-恶二唑-3-甲基)氨基)乙基)丙酰胺、

4-(双(2-氯乙基)氨基)-N-(2-((4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基甲脒基)-1，2，5-恶二唑-3-甲基)氨基)乙基)苯甲酰胺、

2-(4-(双(2-氯乙基)氨基)苯基)-N-(2-((4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基甲脒基)-1，2，5-恶二唑-3-甲基)氨基)乙基)乙酰胺、

3-(4-(双(2-氯乙基)氨基)苯基)-N-(2-((4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基甲脒基)-1，2，5-恶二唑-3-甲基)氨基)乙基)丙酰胺、