[发明专利]一种双芳基取代的异恶唑化合物及其制备方法和用途

权利要求书

1.一种帕瑞昔布钠的异构体杂质P的制备方法，其特征在于，所述帕瑞昔布钠的异构体杂质P为N-{4-[(5-甲基-4-苯基异恶唑-3-基)苯基]磺酰基}丙酰胺，其结构如式1化合物所示，

其制备方法包含如下步骤：

(1)将式2化合物，浓硫酸以及辅助试剂混合均匀，在温度-10℃～20℃下，缓慢滴加氯磺酸，滴加完毕，搅拌0.5～1h；升温至60～80℃反应3～10h；再降温到30℃以下，将反应液缓慢倒入冰水混合物中，二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至干，得到含有式3化合物的产物；

(2)向步骤1所得含有式3化合物的产物中加入二氯甲烷，降温到10℃以下，缓慢加入氨水，维持内温在0～10℃，滴加完毕，保温反应1h；再加入适量氨水，调节水层pH值大于等于11；接着升温到30℃，搅拌反应3～10h，浓缩除去二氯甲烷，过滤所得固体，向所得固体中加入酮类溶剂，加热溶解后过滤，滤液在回流状态下，缓慢加入异丙醇和水的混合溶剂，加毕，在0～5℃搅拌8～15h，过滤，滤液浓缩至干，得到含有式4化合物的产物；

(3)向步骤2所得含有式4化合物的产物中，加入对二甲氨基吡啶、二氯甲烷和三乙胺，搅拌均匀，控制温度在10±2℃下，缓慢滴加丙酸酐，滴加完毕，在温度25±2℃下反应8～15h，TLC监控反应完全，降温至0～5℃，加入纯化水，用盐酸溶液调节水层pH为2～3，搅拌15～30min，静置分层，有机相依次用纯化水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩至干，所得丙酰化产物中加入无水乙醇，加热至70～85℃溶解，在搅拌下缓慢加入纯化水，加毕，降温至20～30℃，搅拌析晶3～10h，过滤，滤液中加入乙酸乙酯，萃取分液，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至干，得到包含式1化合物的产物；

(4)通过分离纯化的方法，得到高纯度的帕瑞昔布钠的异构体杂质P，即式1化合物；

步骤4中所述的分离纯化方法为制备液相色谱法，流动相为磷酸氢二钠溶液和乙腈的混合溶剂；其中，磷酸氢二钠溶液：乙腈的体积比为65：35，磷酸氢二钠溶液的浓度为0.01mol/L，用磷酸调节pH值至3.0±0.1；柱温为35℃，检测波长为215nm，色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱。

2.根据权利要求1所述的帕瑞昔布钠的异构体杂质P的制备方法，其特征在于，所述杂质的高效液相纯度为大于等于98.5％；杂质的用途是用于帕瑞昔布钠的有关物质对照品或者用于帕瑞昔布钠的杂质鉴定。

3.根据权利要求2所述的帕瑞昔布钠的异构体杂质P的制备方法，其特征在于，所述杂质的高效液相纯度为大于等于99.0％。

4.根据权利要求3所述的帕瑞昔布钠的异构体杂质P的制备方法，其特征在于，所述杂质的高效液相纯度为大于等于99.5％。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包含如下步骤：

步骤1中，式2化合物：浓硫酸：辅助试剂：氯磺酸的用量比为1g：3～4mL：0.8～1.0g：5～6mL；所述辅助试剂是无水氯化铁，无水氯化锌或者无水氯化铁与无水氯化锌的等质量混合物；

步骤2中，所述酮类溶剂为丙酮或者丁酮；所述异丙醇和水的混合溶剂之中，水：异丙醇的体积比为1：9，混合溶剂：酮类溶剂的体积比为2～8：1；

步骤3中，含有式4化合物的产物：对二甲氨基吡啶：二氯甲烷：三乙胺：丙酸酐的重量比为1：0.2～0.5：3～10：1～1.5：1～2；在丙酰化产物中加入的无水乙醇，水，以及后续加入的乙酸乙酯的体积比依次为无水乙醇：水：乙酸乙酯＝1：2～5：3～6；

步骤4中，所述分离纯化方法为制备液相色谱法，流动相为磷酸氢二钠溶液和乙腈的混合溶剂；其中，磷酸氢二钠溶液：乙腈的体积比为65：35，磷酸氢二钠溶液的浓度为0.01mol/L，用磷酸调节pH值至3.0±0.1；柱温为35℃，检测波长为215nm。