[发明专利]一种吡唑并嘧啶化合物中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物中间体，特别涉及一种吡唑并嘧啶中间体化合物的制备方法。

背景技术

吡唑并嘧啶类化合物具有多种用途，可用于多种医疗用途，包括用作激酶抑制剂，用于治疗癌症、代谢疾病如糖尿病等；也有用于农业上植物抗病激活剂方面的应用。因此，吡唑并嘧啶类化合物具有良好的医药和农药用途，对其合成方法进行研究十分有必要。

专利WO2004/009602A1公开了一类具有式1结构的化合物，能够抑制多种激酶，包括GSK3、TIE2-E、TIE2-FP，可用于治疗癌症、代谢类疾病等。中国专利CN104016985A设计合成了一类具有式2结构的化合物，可通过诱导植物产生抗病性来抑制病原体，非直接杀伤或抑制病原体，具有持久性、广谱性和安全性等优点。

其中专利WO2004/009602A1公开了其合成方法如下：

专利CN104016985A公开了如下合成方法：

上述专利公开的化合物合成方法中均涉及吡唑并嘧啶类中间体的合成，本申请发明人对现有技术公开的合成工艺进行了研究，提出本申请的合成工艺，能够有效提高吡唑并嘧啶肼类化合物合成的收率和纯度。

发明内容

本发明要解决的技术问题在于提供一种吡唑并嘧啶肼类化合物的合成方法，该方法具有操作简便、反应条件温和、收率和纯度高、生产成本低等优点，适合工业化规模生产。

本申请发明人根据现有专利CN104016985A报道的合成方法，对其中的氯代反应和肼解反应进行了研究，发现在氯代反应中加入DMF进行催化，不但有效减少了反应时间，还出乎意料的提高了产物的纯度。更重要的是，发明人根据上述文献报道进行合成，虽然在肼解反应中，收率能达到近80％，但其纯度仅为90％左右，发明人对该反应进行研究，发现通过在反应中加入KI或NaI，出乎预料的提高了产物的收率和纯度，收率达到了90％以上，同时纯度最高可达98％以上，因此，本发明的合成工艺有利于此类化合物的工业化生产。

为实现上述目的，本发明提供如下技术解决方案：

本申请提供一种式1所示的吡唑并嘧啶类中间体化合物的制备方法，包括如下步骤：

1)化合物4与甲酰胺反应合成化合物3；

2)将化合物3加入到氯代试剂中，并加入催化量DMF，进行氯代反应得到化合物2；

3)将化合物2溶解在有机溶剂中，加入碘化盐，然后加入水合肼，反应得到化合物1。

所述制备方法的反应式如下：

其中，R₁为C1-6烷基、C3-6环烷基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的C5-10杂芳基，所述取代指被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代；R₂为C1-6烷基。

进一步地，作为优先的方案，其中步骤2)所述氯代试剂选自SOCl₂、POCl₃。

进一步地，在一个实施方案中，步骤2)所述氯代试剂优选为SOCl₂。

作为发明的一个优选方案，其中步骤3)所述碘化盐选自KI或NaI。

进一步地，在一个实施方案中，其中步骤3)所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈，最优选异丙醇。

进一步地，在一个实施方案中，优选R1为甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基，苯基，卤素或C1-6烷基取代的苯基；更优选为甲基。

进一步地，在一个实施方案中，R2为甲基、乙基。

作为发明优选的方案，步骤3)的操作如下，将化合物2加入到有机溶剂中，加入碘化盐后，搅拌加热至40-60℃，然后缓慢滴加水合肼，滴毕，回流反应。

在发明的一个实施方案中，所述水合肼优选40％-80％的水合肼，最优选80％的水合肼。

本发明的有益效果：

1)在步骤2)的氯代反应中加入DMF进行催化，一方面减少反应时间，另一方面提高的反应的收率和纯度；

2)在步骤3)的肼解反应中加入KI或NaI，极大提高了反应的收率和纯度，使得该类化合物的制备更容易实现大规模生产，同时降低生产成本。

具体实施方式

为了进一步说明本发明，发明人列举如下实施例，但本发明的保护范围不限于此：

实施例1 4-肼基-1-甲基-吡唑[3,4-d]并嘧啶的合成