[发明专利]一种手性双芳基醇化合物的合成方法

说明书

本发明公开了一种手性双芳基醇化合物的合成方法。本发明所提供的方法具体为采用来源于赭色掷孢酵母(Sporobolomyces Salmonicolor)的羰基还原酶SSCR的突变体和来源于高温厌氧杆菌(Thermoanaerobacter brockii)的醇脱氢酶TbSADH的突变体催化不对称还原(4‑氯苯基)吡啶‑2‑甲酮生成(S)‑(4‑氯苯基)吡啶‑2‑甲醇。实验证明，本发明所提供的方法具有产率高、ee值高，且可以减少辅酶的添加量，不需额外添加如葡萄糖醇脱氢酶等用以辅因子循环的酶，反应条件温和，操作简单等优点。

技术领域

本发明属于生物技术领域，涉及一种手性双芳基醇化合物的合成方法，具体涉及两种醇脱氢酶，包括一种来源于赭色掷孢酵母(Sporobolomyces Salmonicolor)的羰基还原酶SSCR和一种来源于高温厌氧杆菌(Thermoanaerobacter brockii)的醇脱氢酶TbSADH的突变体，以及利用相应突变体作为催化剂在不对称还原制备光学双芳基仲醇中的应用。

背景技术

手性双芳基仲醇是一类重要的手性化合物，很多药物的分子结构中都存在双芳基仲醇的砌块结构，其中，(S)-(4-氯苯基)吡啶-2-甲醇是一种抗组胺药物合成手性前体，可用来合成抗组胺类药物卡比沙明(Barouh et al.,J.Med.Chem.,1971,14(9):834-836)和苯磺酸贝他斯汀(Takahashi et al.,Clin.Exp.Dermatol.,2004,29(5):526-532)。而且，由前手性双芳基酮经不对称还原反应合成手性双芳基醇的工艺具有原子经济性高的优点。

目前，化学法不对称还原合成(S)-(4-氯苯基)吡啶-2-甲醇的方法主要有：以2-腈基吡啶为起始底物在4-氯苯溴化镁、浓硫酸和金属催化剂Pd(Phe₃P)₄等的作用下经三步合成，ee值可以达到98％，但是其中吡啶环上的N-基团需要进行保护和去保护(CoreyHelal,Tetrahedron Letters,1996,37(32):5675-5678)。近几年来使用较多的还有Noyori有机金属催化剂，如：Ru和Rh复合体等可通过直接加氢还原前手性酮底物(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲酮为手性醇，ee值达到97-99％(Tao et al.,J.Org.Chem.,2012,77(1):612-616；Yanget al.,Org.Lett.,2015,17(17):4144-4147)。

虽然这些化学合成法可以获得高ee值的产物，但是整个过程需要用到诸如浓硫酸、H₂(8-10bar)、高压和有机金属试剂等，不仅会对环境造成伤害，而且劳动保护要求较高。