[发明专利]用于治疗和/或预防与肝炎病毒相关的疾病或病症的双二氮杂双环化合物

说明书

技术领域

本发明涉及用于治疗和/或预防与肝炎病毒相关的疾病或病症的双二氮杂双环化合物，使用它治疗和/或预防与肝炎病毒有关的疾病或病症的方法，以及它在制备用于治疗和/或预防与抗肝炎病毒相关疾病或病症或消除和/或缓解与肝炎病毒相关疾病或病症的药物中的用途。

背景技术

肝炎或肝部疾病通常是由肝炎病毒引发的疾病，肝炎病毒通常可分为：甲、乙、丙、丁、戊及庚等类型，其中乙型肝炎病毒引发的是目前全世界分布的慢性疾病，如控制不当，其疾病发展后期会有相当大比例的乙型肝炎会转化为肝癌。目前全世界估计有280,000,000名乙型肝炎病毒(HBV携带者)。

根据2015年中国慢乙肝(CHB)防治指南，慢乙肝治疗的目标是最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，达到延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC及其它并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间。在治疗过程中，对于部分适合的患者应尽可能追求慢性乙肝的临床治愈，即停止治疗后持续的病毒学应答、HBsAg阴转或伴有抗-HBs阳转、ALT正常、肝组织病变轻微或无病变。而完全治愈是指机体除抗体外，消除HBV DNA，消除各种抗原，消除cccDNA。

当前，国际上多个慢乙肝防治指南皆将表面抗原(HBsAg)转阴(又称功能性治愈)作为CHB抗病毒治疗的理想目标，但现有的抗病毒治疗药物如干扰素(Interferon alpha,IFN-α)和核苷(酸)类似物[Nucleos(t)ide analogues,NUCs]等药物虽然可以抑制病毒复制，但是在有限或长期疗程内均难以发生HBsAg清除或血清学转换。目前，美国FDA批准用于治疗慢乙肝感染的抗病毒药物有7种，包括普通和长效干扰素以及5种口服核苷(酸)类似物---拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定和富马酸替诺福韦酯(Tenofovir disoproxil fumarate,TDF)，其中恩替卡韦(Entecavir,ETV)、富马酸替诺福韦酯作为一线药物推荐为治疗首选(Liaw,Leung et al.2008；Lok and McMahon 2009；Liu,Yang et al.2014；Gish,Given et al.2015)。但临床上使用现有NUCs类药物治疗5年，HBsAg转阴率不足5％；接受长效干扰素(PEG-IFN)治疗后取得应答者，长期随访过程中HBsAg转阴率亦不到10％(Sundaram and Kowdley 2015)。对于CHB患者，NUCs药物只能抑制核衣壳内病毒正反链的合成，在抗病毒治疗过程中，消失的主要是复制型DNA，对肝细胞核内的cccDNA及其转录表达的病毒抗原并无直接作用(Wong,Seto et al.2013)。另一类药物IFNα兼具免疫调节和直接抗病毒效应，可以诱导HBV感染的肝细胞内表达APOBEC3A，通过碱基编辑作用，促进cccDNA降解，发挥直接抗病毒作用(Lucifora,Xia et al.2014)。但HBV已经证实能拮抗IFNα信号通路，导致IFNα类药物治疗疗效不佳(Bertoletti and Ferrari2012)。因此，考虑到当前抗病毒药物的局限性，其他的治疗策略如刺激和/或恢复抗病毒免疫是目前清除慢性HBV感染研究的热点(Lucifora and Trepo 2015)。