[发明专利]哌啶-2;6-二酮衍生物及其在治疗克罗恩氏病中的用途

说明书

公开了哌啶‑2,6‑二酮衍生物及其在治疗克罗恩氏病中的用途。

相关申请

本公开要求2016年11月24日向中华人民共和国国家知识产权局 提交的申请号为201611041317.5、发明名称为“哌啶-2,6-二酮衍生物 在治疗炎症性肠病中的应用”的发明专利申请的全部权益，并通过引 用的方式将上述发明专利申请的全部内容并入本公开。

领域

本公开涉及有机化学与药物化学领域。

背景

克罗恩氏病(Crohn’s disease,克罗恩氏病)是一种胃肠道(GI)的慢 性炎症性自身免疫疾病。克罗恩氏病可以影响从口腔到肛门之间消化 道的任何部位。显微镜下，克罗恩氏病影响整个肠壁(透壁的损伤)。 慢性炎症在克罗恩氏病患者亚组中可导致纤维化，具有并发症，包括 狭窄和瘘，并更可能需要反复手术。克罗恩氏病与提高的胃肠道恶性 肿瘤风险相关。克罗恩氏病经研究发现，克罗恩氏病与TH1(type 1T helper cell，1型辅助细胞)、TH17(type 17T helper cell，17型辅助细 胞)介导的细胞免疫有关。

克罗恩氏病临床表现呈多样化，包括消化道表现、全身表现、肠 外表现以及并发症。消化道表现主要为腹泻、腹痛，可有血便；全身 表现主要为体重减轻、发热、食欲不振、疲劳、贫血等，青少年患者 可见生长发育迟缓；并发症常见瘘管、腹腔脓肿、肠狭窄和梗阻、肛 周病变，消化道大出血、急性穿孔较少见，病程长者可发生癌变。结 肠镜检一般表现为节段性、非对称性的各种黏膜炎症，其中具有特征 的表现为非连续性病变、纵行溃疡和鹅卵石样外观。克罗恩氏病黏膜 活检标本的组织病理学改变主要有：①固有膜炎性细胞呈局灶性不连 续浸润；②裂隙状溃疡；③阿弗他溃疡；④隐窝结构异常，腺体增生， 个别隐窝脓肿，黏液分泌减少不明显，可见幽门腺化生或潘氏细胞化 生；⑤非干酪样坏死性肉芽肿；⑥以淋巴细胞和浆细胞为主的慢性炎 性细胞浸润，以固有膜底部和粘膜下层为重，常见淋巴滤泡形成；⑦ 粘膜下淋巴管扩张；⑧神经节细胞增生和(或)神经节周围炎。

轻度活动期克罗恩氏病治疗以5-氨基水杨酸类和布地奈德为主， 治疗无效则视为中度活动期克罗恩氏病；中度活动期克罗恩氏病治疗 药物首选激素(如地塞米松)，无效或依赖后考虑与硫巯嘌呤类或甲氨 蝶呤合用；TNF-α单抗用于上述激素和免疫治疗无效或不能耐受者。 重度活动期克罗恩氏病以全身激素、TNF-α单抗和手术治疗为主。缓 解期维持治疗的药物包括5-氨基水杨酸类、硫巯嘌呤类和TNF-α单抗。

5-氨基水杨酸类药物(如柳氮磺吡啶和美沙拉嗪)使用过程发现， 50％左右的患者发现呕吐、食欲不振和肝功能障碍等消化器官障碍， 溶血性贫血和叶酸缺乏性贫血等血液系统障碍。另外，因为具有水杨 酸骨架，所以，在对水杨酸类药剂显示过敏症状的病例中有出现副作 用的可能性，如腹泻、腹痛、淀粉酶上升和肾功能障碍等。另外，因 为发现柳氮磺吡啶有男性不育和尿带色的副作用，所以，对患者也造 成精神上大的压力。由于免疫抑制和短期见效的特性，布地奈德或硫 唑嘌呤也可以使用，但是只能短期使用，停用生物制剂会导致疾病的 反复发作，增加疾病的难治性。而且生物制剂也会给患者带来较大的 经济负担。单抗类药物(如英夫利昔单抗和阿达木单抗)则可能出现高 血压、畏寒、发疹、发热、头痛、湿疹等。由于英夫利西是嵌合型抗 体，有显示抗原性的可能性，有时引起急性超过敏反应。

小分子TNF-α抑制剂例如来那度胺、沙利度胺，经证实并不能用 于有效的治疗克罗恩氏病。(详见C.Yang et,Aliment Pharmacol Ther 2015；41:1079-7093)