[发明专利]哌啶-2;6-二酮衍生物及其在治疗溃疡性结肠炎中的用途

说明书

公开了哌啶‑2,6‑二酮衍生物及其在治疗溃疡性结肠炎中的用途。

相关申请

本公开要求2016年11月24日向中华人民共和国国家知识产权局提交的申请号为201611041317.5、发明名称为“哌啶-2,6-二酮衍生物在治疗炎症性肠病中的应用”的发明专利申请的全部权益，并通过引用的方式将上述发明专利申请的全部内容并入本公开。

领域

本公开涉及有机化学与药物化学领域。

背景

溃疡性结肠炎(UC)是一种病因尚不十分清楚的非特异性炎症性疾病。大部分病例是从末端回肠起始的，显微镜下，溃疡性结肠炎局限于粘膜(肠的上皮层)，溃疡性结肠炎病变局限于大肠黏膜及黏膜下层，病变多位于乙状结肠和直肠，也可延伸至降结肠，甚至整个结肠。病程漫长，常反复发作。较少见的溃疡性结肠炎可以并发严重的血性腹泻和中毒性巨结肠，需要手术治疗。溃疡性结肠炎与提高的胃肠道恶性肿瘤风险相关。溃疡性结肠炎出现有不同比例的肠外表现(如肝脏问题、关节炎、皮肤表现和眼部问题)。经研究发现，溃疡性结肠炎与TH2(type 2T helper cell，2型辅助细胞)介导的体液免疫有关。

溃疡性结肠炎临床表现为持续或反复发作的腹泻、黏液脓血便伴腹痛、里急后重和不同程度的全身症状，病程多在4-6周以上，可有皮肤、黏膜、关节、眼、肝胆等肠外表现。结肠镜检查并活检是溃疡性结肠炎诊断的主要依据，结肠镜下溃疡性结肠炎病变多从直肠开始，呈连续性、弥漫性分布，表现为：①黏膜血管纹理模糊、紊乱或消失、充血、水肿、质脆、自发性或接触性出血和脓性分泌物附着，亦常见黏膜粗糙、呈细颗粒状；②病变明显处可见弥漫性、多发性糜烂或溃疡；③可见结肠袋变浅、变钝或消失以及假息肉、粘膜桥等。组织学上可见以下主要改变，活动期：①固有膜内弥漫性、急性、慢性炎性细胞浸润，包括中性粒细胞、淋巴细胞、浆细胞、嗜酸性粒细胞等，尤其是上皮细胞间有中性粒细胞浸润和隐窝炎，乃至形成隐窝脓肿；②隐窝结构改变，隐窝大小、形态不规则，排列紊乱，杯状细胞减少等；③可见黏膜表面糜烂、浅溃疡形成和肉芽组织增生。缓解期：①粘膜糜烂或溃疡愈合；②固有膜内中性粒细胞浸润减少或消失，慢性炎性细胞减少；③隐窝结构改变可加重，如隐窝减少、萎缩，可见潘氏细胞化生。

活动期溃疡性结肠炎的治疗药物主要有5-氨基水杨酸(5-ASA)药物(如柳氮磺吡啶和美沙拉嗪)、糖皮质激素类、硫巯嘌呤类、免疫抑制剂(如环孢素A)和单克隆抗体类(TNF-α单抗)。轻中度的溃疡性结肠炎以氨基水杨酸类药物单药或合并硫巯嘌呤类药物治疗，无效后考虑使用全身性激素用药，氨基水杨酸、硫巯嘌呤和全身激素均无效的中度以及重度溃疡性结肠炎患者推荐使用TNF-α单克隆抗体。缓解期溃疡性结肠炎以维持治疗为主，用药一般为氨基水杨酸类、硫巯嘌呤类和TNF-α单克隆抗体。