[发明专利]1α,25‑二羟维生素D3在制备用于治疗神经胶质瘤的药物中的用途

说明书

技术领域

本发明涉及1α,25-二羟维生素D₃对酸性肿瘤微环境下胶质瘤干细胞的抑制作用及在制备用于治疗神经胶质瘤的药物中的用途。

背景技术

神经胶质瘤是最常见的来源于神经上皮的原发性颅内恶性肿瘤，具有瘤体生长快、浸润性生长、易复发和放化疗抵抗的特点。2012年中国肿瘤登记报告指出中国脑及中枢神经系统恶性肿瘤死亡率为3.87/10万，位列十大高病死率肿瘤之第9位，严重影响着人们的生命健康。目前对胶质瘤采用手术和/或放疗和/或化疗的综合治疗方式，但因胶质瘤组织中血管丰富，且呈浸润性生长，与正常脑组织无明显界限，传统的手术、放疗都无法彻底根治，同时使得肿瘤变得对这些治疗抵抗，致使恶性胶质瘤易复发和预后差。因此改善恶性胶质瘤治疗现状的关键是在基础和转化医学领域的新发现，进一步了解其发病机制。使恶性胶质瘤肿瘤微环境正常化、基因突变分析、抗血管靶向治疗、干扰肿瘤细胞代谢和肿瘤干细胞是研究的热点。

近年来越来越多的证据表明胶质瘤的难治愈性与胶质瘤干细胞的存在密切相关。肿瘤组织中存在少量细胞，具有干细胞的特性，被称为肿瘤干细胞(cancer stem cell，CSC)。这群细胞不仅是肿瘤生长的基础且是肿瘤对治疗抵抗的根源。肿瘤干细胞已从多种肿瘤中分离获得，包括原发性脑肿瘤，如多形性胶质瘤母细胞瘤，成神经管细胞瘤和室管膜瘤。胶质瘤干细胞是在2003年首次被Sheila K.Singh和Houman D.Hemmati分离获得的，并从体内外水平对其自我更新能力、多向分化能力和肿瘤发生能力进行了鉴定。而在2012年发生了胶质瘤干细胞分离和鉴定方面的一件里程碑式的事件，Jian Chen利用自发产生胶质瘤的小鼠模型，通过体内示踪的方法发现在替莫唑胺(TMZ)处理后有一小群细胞存活了下来并逐渐增殖分化长出了新的肿瘤组织，提示着一小群具有干细胞特性的细胞可能是胶质瘤复发的根源。因此，研究胶质瘤干细胞的特性，基于这些特性制定特异性的靶向治疗策略从而消除胶质瘤中的干细胞部分，可能对胶质瘤患者的治疗、预后和生存期具有重大意义。

胶质瘤干细胞的产生和胶质瘤的发生发展受肿瘤微环境的调控，肿瘤微环境、肿瘤基因多样性和表观遗传修饰在肿瘤干细胞特性决定过程中起着至关重要的作用，最终导致肿瘤在临床上的难治愈性。以低pH为主要特点的肿瘤微环境是驱动肿瘤恶性进展和治疗抵抗的能源力量，它们会导致一系列肿瘤细胞生物学特性的发生，包括：诱导肿瘤“干细胞”表型、EMT和转移、对凋亡/自噬的抵抗、向厌氧代谢转换、基因组不稳定性和未折叠蛋白反应、血管生成、炎症和免疫逃逸以及对放化疗和免疫治疗的抵抗。研究报道正常脑组织中pH值约为7.1，而大多数胶质瘤组织中pH值则约为6.8，偏酸性。低氧和低pH的环境中细胞稳定表达低氧诱导因子1(HIF1)，可参与糖代谢和能量代谢通路诱导丙酮酸脱氢酶激酶Ⅰ的表达，提示氧气和氢离子梯度可能通过糖代谢通路和线粒体能量代谢影响肿瘤细胞的生物学特性。说明肿瘤细胞对酸性微环境的代谢应答和改变在肿瘤恶性进展和治疗抵抗过程中起着关键作用。在肿瘤的发展过程中细胞代谢的转变起着关键的作用。以低氧和低pH为特点的肿瘤微环境是肿瘤细胞代谢表型的决定因素，通过改变细胞核心代谢表型，为肿瘤细胞提供三大基本需求：快速产生的ATP维持能量状态；生物大分子的生物合成增加；对氧化还原平衡态的维持。从而使肿瘤细胞代谢达到最佳状态。近年来科学家们逐渐意识到肿瘤细胞的代谢改变也是肿瘤的一个重要标志，很多关键的癌基因信号通路最终通过调控肿瘤细胞的代谢使其生长和存活，并且一些代谢改变是肿瘤细胞恶性转化所必需的。

胶质瘤干细胞的假说，能够很好的解释胶质瘤的发生、发展、复发、侵袭转移和治疗抵抗等特点。通过靶向肿瘤干细胞从而防治肿瘤的生长、侵袭、转移和复发是目前肿瘤治疗的热点问题。胶质瘤干细胞与其特定的微环境形成一个统一单位，在胶质瘤恶性进展及胶质瘤干细胞特性的维持中起重要作用，就如种子与土壤的关系。酸性环境作为胶质瘤微环境的一个重要特点，调控胶质瘤血管生成、侵袭和化疗抵抗等。但胶质瘤细胞对酸性微环境的适应和酸性微环境导致胶质瘤细胞生物学变化和代谢改变的具体机制仍不清楚。因此，研究胶质瘤干细胞与酸性微环境的相互作用以及多样化代谢途径在其中发挥的关键作用，将为我们提供更多的信息以研究胶质瘤细胞恶性表型的逆转和正常基因表型的维持，为恶性胶质瘤的诊断和治疗提供新途径。