[发明专利]用于制备曲贝替定的方法及其中间体

说明书

本发明提供了用于制备曲贝替定的方法及其中间体。具体而言，本发明提供了曲贝替定中间体式II‑1化合物盐及其制备方法，其中P¹为羟基保护基，P²为氨基保护基。还提供具有式II‑1结构化合物用于制备曲贝替定的方法。

技术领域

本发明涉及制备曲贝替定的方法及其中间体(S)-3-(3-甲基-2-苯甲氧基-4,5-亚甲二氧基)苯基-2-(苯甲氧基酰基氨基)丙酸的相应盐。

背景技术

曲贝替定(海鞘素743，ET-743)是一种非常有效的海生抗肿瘤剂，2007年EMA(European Medicines Agency)已批准其在欧洲上市，用于治疗晚期软组织肉瘤。曲贝替定是从海洋生物海鞘素(Ecteinascidiaturbinata)中分离得到的，其结果较小，但包含多个手性中心，全合成难度也较大。

因此，需要对制备用于抗肿瘤剂的曲贝替定的合成方法进行开发。

CN104557850A公开了(S)-3-(3-甲基-2-苯甲氧基-4,5-亚甲二氧基)苯基-2-(苯甲氧基酰基氨基)丙酸(II-5a)化合物是合成曲贝替定的关键中间体，但是化合物II-5a是一种油状物，需要经复杂的柱层析才能达到纯化的效果，操作繁琐，难以适应工业生产的需要。为此，本发明提供了(S)-3-(3-甲基-2-苯甲氧基-4,5-亚甲二氧基)苯基-2-(苯甲氧基酰基氨基)丙酸的盐形式，改善其物理化学性状，以适合于工业生产和包装转移。同时，可利用常规溶剂对II-5a盐化合物进行结晶纯化，以获得高纯中间体样品，工艺简便。

其中，Bn为苄基，Cbz为苄氧羰基。

发明内容

本发明提供在合成曲贝替定中，用作中间体的化合物。

本发明提供式II-1的化合物：

其中，P¹为羟基保护基，所述羟基保护基，连同与之结合的氧原子一起，为酯、甲硅烷基醚、烷基醚、芳基烷基醚和烷氧基烷基醚；P²为氨基保护基；M为碱分子。

本发明所述的碱分子是不具体受限且为本领域技术人员所知晓或可以被确定的，为无机碱或有机碱，所述的无机碱与式II-1化合物形成一种无机盐，包括但不限于钙盐、钠盐、钾盐，所选用相应的无机碱包括但不限于氢氧化钙、氢氧化钠、氢氧化钾；所述的有机碱与式II-1化合物形成一种有机盐，包括但不限于三乙胺盐、二异丙基乙基胺盐、苯胺盐、二异丙基胺盐，所选用相应的有机碱包括但不限于三乙胺、二异丙基乙基胺、苯胺、二异丙基胺。

进一步地，所述的碱分子为有机碱，优选地包括二异丙基乙基胺、苯胺、二异丙基胺，更优选为二环己基胺。

在具体实施例中，式II-1化合物可作为一种单一的立体异构体而存在，具有高立体异构体纯度，具有下式：

在具体实施例中，所述的氨基保护基(P²)为苄氧羰基(Cbz)，具有下式：

优选地，所述的羟基保护基(P¹)为苄基(Bn)，氨基保护基(P²)为苄氧羰基(Cbz)，具有下式：

本发明所述的式II-1化合物中碱分子更优选二环己铵，具有下式：

本发明还提供了用于制备曲贝替定的方法，该方法包括由前述所述的II-1至II-5中任一化合物合成曲贝替定的步骤。