[发明专利]一种低温均相绿色合成普鲁脂芬的方法

说明书

本发明公开了一种低温均相绿色合成普鲁脂芬的方法，属合成普鲁脂芬的方法。以非诺贝酸和异丙醇为原料，以甲基磺酸为催化剂，以PEG400为相转移催化剂，产物经水洗、碱洗、再水洗、蒸馏、提纯，得到普鲁脂芬。甲苯分两次加入，提高了反应效率，促进了水洗分层效果。本专利具有反应温度低，不需要回流分水，消耗低，成本低，三废少，三废得到综合回收利用等优点，产率在88％以上，是一种反应条件温和高效的绿色合成普鲁脂芬的方法，有利于大规模工业化生产。

技术领域

本发明涉及普鲁脂芬的制备方法，具体是一种低温均相绿色合成普鲁脂芬的方法。

背景技术

普鲁脂芬(Procetofene)，化学名为2一甲基一[4一(4一氯苯甲酰基)苯氧基]丙酸异丙酯，是一种降血脂药，通过增加脂蛋白酯活性，抑制VLDL合成和促进VLDL降解，增加LDL分解代谢，降低TG；增加LDL受体活性，降低血清LDL；并能使HDLC含量升高。降低血清TG有强效。主要用于治疗Ⅱa、Ⅱb、及Ⅲ、Ⅳ型高酯蛋白血症。

普鲁脂芬通常是以非诺贝酸和异丙醇为原料，在催化剂的催化下通过回流酯化反应而得。目前国内已有浓硫酸、对甲苯磺酸、固体超强酸、硫酸氢钠、离子交换树脂等合成普鲁脂芬的报道，但不同程度存在催化剂制备复杂，价格高；需要回流分水，操作复杂，消耗高；反应温度高，蒸馏时间长，产品颜色深，杂质多，甲苯残留高；三废得不到有效处理，污染环境，成本高，难以工业化等缺点。刘祥宜等[普鲁脂芬的合成工艺改进研究，现代商贸工业，2009（2）：300-301]以4-( 4-对氯苯甲酰) 苯酚和2-溴-2-甲基丙酸异丙酯为原料合成了普鲁脂芬。所用原料三乙胺、乙腈、二氯乙烷等毒性大，污染环境，反应时间长，能耗高。

发明内容

本发明的目的在于提供一种低温均相绿色合成普鲁脂芬的方法，以克服现有制备方法的不足。

本发明的技术方案如下：以非诺贝酸和异丙醇为原料，以甲苯为溶剂，以甲基磺酸为催化剂，以PEG400为相转移催化剂，发生酯化反应，经过水洗、碱洗、再水洗、蒸馏、提纯得到普鲁脂芬。

本发明是通过如下技术方案实现的，一种低温均相绿色合成普鲁脂芬的方法，以甲基磺酸为催化剂，以PEG400为相转移催化剂，按如下步骤制备：

在装有温度计、球型冷凝管、电动搅拌机的四口烧瓶中依次加入甲苯Ⅰ、非诺贝酸、异丙醇Ⅰ，在转速500r/min搅拌下加入甲基磺酸、PEG400，进行酯化反应，先用水浴锅升温至回流，回流5-10分钟，再自然降温至78℃，在78℃保温5 h，加入甲苯Ⅱ，加入65～70℃热水，静置分去下层的废酸水，向上层料液加入质量分数为10％的NaOH水溶液，调节pH=8～9，分去下层的废碱水，上层料液加入65～70℃热水洗至中性，静置并进行分离，分离出的上层有机相加入至另一烧瓶中，先进行常压蒸馏，当常压蒸馏温度升至112℃时进行减压蒸馏，并保持减压蒸馏温度不超过112℃，减压蒸馏保持真空度在-0.09～-0.1MPa，蒸馏完毕，降温至75℃，再加入异丙醇Ⅱ和活性炭，继续蒸馏，当蒸馏出的液体质量为异丙醇Ⅱ用量的18～24%时，停止蒸馏，其中蒸馏后馏出组分为含少量甲苯的异丙醇混合液可循环用于酯化反应，剩余组分经过热滤，降温至20～25℃，过滤、干燥，得到产品普鲁脂芬；

其中废碱水用废酸水中和至pH=2～3，过滤得到非诺贝酸，无需干燥直接回用于酯化反应。

进一步优化的，所述的非诺贝酸为工业级；异丙醇、甲苯为分析纯；甲基磺酸、PEG400为化学纯；活性炭为药用，非诺贝酸和异丙醇Ⅰ物质的量之比为1:2.6～2.9。

进一步优化的，所述甲基磺酸的用量为非诺贝酸质量的8～13％；

所述PEG400的用量为非诺贝酸质量的0.8～1.6％；

所述甲苯Ⅰ的用量为非诺贝酸质量的70～78％；

所述甲苯Ⅱ的用量为非诺贝酸质量的8～15.7％；