[发明专利]叶酸受体靶向多臂偶联物

说明书

本发明公开了一种多臂的、由水溶性聚合物修饰的叶酸受体靶向药物偶联物及其盐。该药物偶联物具有如下结构式：本发明为一个多臂聚合物修饰的靶向抗癌偶联物，其中，水溶性的聚合物修饰可增强该偶联物的水溶性，从而提高载药量。本发明中的靶向分子为叶酸，叶酸作为靶向分子，主动靶向于叶酸受体表达丰富的肿瘤细胞，更好地发挥抗肿瘤功效，增加靶向性，这样就使得偶联物在目标组织的浓度更高。

技术领域

本发明总体上涉及多臂靶向偶联物。具体地，本发明涉及多臂PEG修饰的靶向抗癌偶联物，更具体地说，本发明为将靶向分子通过多臂PEG与抗癌药物连接成的偶联物。

背景技术

多年来，已经提出了用于改进生物活性剂的稳定性和递送的多种方法。与药用试剂的配制以及投递相关联的挑战可以包括：该药用试剂的差的水溶性、毒性、低的生物利用率、不稳定性、以及迅速的体内降解。尽管已经设计了许多办法来改进药用试剂的递送，但是没有一种单独的方法是没有其缺点的。例如，通常采用的药物递送方法的目标在于解决或至少改善一个或多个以下问题，包括如在一种脂质体、聚合物基质、或单分子胶束中的药物胶囊化、共价附接至一种水溶性聚合物如聚乙二醇上、基因靶向剂的使用、盐类的结构、等等。

WO2005028539、WO2010019233、WO2011063156、WO2011063158公开了一种处于临床三期的药物nktr 102，该药物主要用于转移性乳腺癌，由Nektar Therapeutics研发。该药物是一种水溶性的多支链聚合物药物前体，以提高药物的负载，结构如下：

该化合物是使用多臂PEG与伊立替康连接，以提高水溶性，增加载药量，在抗癌作用不变的情况下，降低副作用。但该药物仍具有缺点，比如，靶向性较差，不能作用于特定的癌细胞，在杀死癌细胞的同时，也会影响正常细胞的性能，而使不良反应发生率仍然比较高。

传统的治疗肿瘤的药物普遍存在对肿瘤组织选择性差，毒副作用大等缺点，如何设计出良好的药物传递系统成为近年来的研究热点。

叶酸受体(folate receptor，FR)是一种糖基化磷脂酰肌醇连接的膜糖蛋白，分子量为38～40kD，已鉴定出三种叶酸受体异构体：α-FR、β-FR和γ-FR。。FR很少在正常细胞上表达，在脉络丛、胎盘中有一定表达，在肺、胸腺、肾中呈低水平表达，相反的是，它却在许多肿瘤组织呈高水平表达。α-FR在一些上皮细胞系肿瘤，如卵巢癌、肾癌、子宫癌、睾丸癌、脑瘤、结肠癌、肺腺癌等高水平表达；β-FR在其他许多肿瘤，如乳腺癌、脑瘤、睾丸癌、头颈部肿瘤、粒系白血病等高水平表达；γ-FR则在许多组织中难以检测到。转移瘤比原位、恶性程度低的肿瘤表达更多叶酸受体。

叶酸(folate，FA)可以和叶酸受体发生特异性结合。在复合物中加入叶酸使叶酸和肿瘤细胞上的叶酸受体结合，这样复合物就可以通过细胞受体介导的内吞作用被细胞吸收进入细胞内部。这样就为叶酸受体阳性的肿瘤细胞提供了一条特异的靶向药物投递途径。由于叶酸与叶酸受体的这种稳定结合，现在叶酸被广泛地用来作为各种靶向药物投递的靶向系统。

发明内容

本发明公开了一种全新的具有靶向性的多臂药物偶联物，该偶联物如式(I)所示：

为进一步说明本发明的发明构思，上述偶联物可表述为式(Ⅱ)：

其中，R为有机中心，即偶联物结构中的代表原子的连接处。从有机中心的中心碳原子出发，发出四条支链，每一条支链都是相同的。每一条支链由聚合物POLY、多价接头L、靶向分子T、活性剂D构成。

聚合物POLY为聚乙二醇，在本发明中，其具体为：

n为113，代表原子的连接处，标“”号的氧原子为与有机中心“R”连接的原子。