[发明专利]URAT1抑制剂及其应用

说明书

本发明公开了一类URAT1抑制剂化合物以及该类化合物的应用，其为式(I)结构所示的化合物或其药学上可接受的盐，实验表明，本发明提供的化合物对HEK293转染细胞中hURAT1转运尿酸具有十分良好的抑制作用，显示该类化合物在治疗高尿酸血症或痛风方面具有良好的应用前景。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一类URAT1抑制剂化合物以及该类化合物的应用。

背景技术

尿酸是人体内嘌呤代谢的终产物。由于人体内缺乏尿酸降解酶，血尿酸无法进一步分解，多余的尿酸需通过肾脏和肠道排出体外。肾脏是尿酸排泄的主要器官，约占人体尿酸排泄量的70％。因此，尿酸在肾脏中的转运能力可直接调控血尿酸水平的高低。当体内代谢紊乱、尿酸量增加，或摄取过多的高嘌呤食物，而肾脏对尿酸排泄不畅，将使尿酸在血液中大量积蓄，从而导致高尿酸血症。一般认为，男性血清中尿酸含量超过7mg/dL，女性血清中尿酸含量超过6mg/dL时为高尿酸血症。约80-85％高尿酸血症患者的病因是由于肾脏对尿酸的排泄不畅，使尿酸在血液中大量积蓄(Cheeseman C.Solute carrier family 2,member 9and uric acid homeostasis.Current Opinion in Nephrology andHypertension,2009,18(5):428-432)。当人体内血尿酸浓度达到饱和，产生尿酸盐结晶，沉积在关节、肌腱、肾脏等部位，就形成痛风(Richette P,Bardin T.Gout.Lancet.2010,375(9711):318-328)。痛风会引起尿酸盐肾病和尿酸性尿路结石，及导致肾功能不全；痛风及高尿酸血症还与高血脂、高血压、糖尿病、动脉粥样硬化等疾病呈显著正相关(Rho YH,WooJH,Choi SJ,et al.Association between serum uric acid and the adult treatmentpanel III-defined metabolic syndrome:results from a single hospitaldatabase.Metabolism.2008,57:(1)71-76)。痛风及高尿酸血症严重影响人们的健康和生活质量。

痛风是继糖尿病之后的第二大代谢疾病，已被联合国列为21世纪二十大顽症之一。随着人类生活水平的提高及人类平均寿命的延长，高尿酸血症及痛风性疾病的发病率呈升高趋势。痛风在普通人群中的发病率在1-2％左右，发达国家发病率较高。2007-2008年的一份调查报道称，美国痛风病人已达830万。英国和德国在2000-2005年间痛风的发病率已达1.4％(Annemans L,Spaepen E,Gaskin M,et al.Gout in the UK and Germany:prevalence,comorbidities,and management in general practice 2000-2005.Annalsof the Rheumatic Diseases,2008,67(7):960-966)。中国近十几年的痛风发病率直线上升，据报道称中国痛风患者人数已超5000万，且男性痛风患病概率远高于女性。2010年进行的一项针对3978名40-74岁上海城市人口的流行病学研究表明，约有25％的男性患高尿酸血症(Raquel Villegas,Xiang YB,Cai QY,et al.Prevalence and determinants ofhyperuricemia in middle-aged,urban Chinese men.Metabolic Syndrome and RelatedDisorders,2010,8(3):263-270)。约5-12％的高尿酸血症患者最终将发展成为痛风(彭建彪、孙飘扬.环烷基甲酸类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用.上海恒瑞医药有限公司.WO2014183555A1)。

治疗痛风急性发作的药物主要包括秋水仙碱、非甾体抗炎药、促肾上腺皮质激素、糖皮质激素等镇痛抗炎药。秋水仙碱对痛风的急性发作的疗效好，但其有腹泻、呕吐、腹痛性痉挛等十分严重的不良反应；许多非甾体抗炎药有严重的胃肠道反应。这些药物仅可暂时缓解病人的疼痛，无法降低体内血尿酸浓度及清除体内沉积的尿酸盐。