[发明专利]一步法合成阿尼芬净中间体对戊氧基三联苯甲酸的制备方法

说明书

本发明属于化合物制备领域，公开了一步法合成阿尼芬净中间体对戊氧基三联苯甲酸的制备方法，该方法包括步骤：在碱性水溶液情况下，以N,N‑二甲基甲酰胺为溶剂，使用钯催化剂催化，加入4‑溴苯甲酸、1,4‑苯二硼酸频呐醇酯、4‑正戊氧基溴苯为原料，进行SUZUKI偶联反应得到目标产物阿尼芬净中间体—对戊氧基三联苯甲酸。本发明制备方法所采用原料均属于市场已有的工业化生产品，原料易得，而且步骤较短，反应条件温和可控，大大减少了该产品生产过程中产生的三废问题，符合当今社会的绿色化学环保要求。

技术领域

本发明属于化合物制备领域，具体涉及一步法合成阿尼芬净中间体对戊氧基三联苯甲酸的制备方法。

背景技术

本发明制备的对戊氧基三联苯甲酸生成阿尼芬净药物的关键中间体，对阿尼芬净的工业化生产至关重要。其中阿尼芬净的结构为：

阿尼芬净是一种棘白霉素类抗真菌药物，用于治疗成人念珠菌血症，其它类型的念珠菌感染(腹腔脓肿、腹膜炎)和食管念珠菌感染。该药物由辉瑞(Pfizer)公司研发并销售，首先于2006年2月17日获美国食品药品管理局(FDA)批准上市，之后于2007年9月20日获欧洲药物管理局(EMA)批准上市，由辉瑞在美国和欧洲上市销售，商品名为2015年全球市场销售额约为1.52亿美元，2016年1-6月全球市场销售额约为7,966万美元(数据来源IMS)。鉴于其显著的治疗效果，其市场总销售额有望在未来5年内突破15亿美元的销售额。目前还未在中国上市，但国内已经有3家以上的制药公司先后拿到临床批件，进一步临床数据正在采集中。

对戊氧基三联苯甲酸作为阿尼芬净的必需中间体，具有至关重要的作用。但目前的生产制备方法存在反应条件苛刻、反应步骤长，由此带来的生产过程中三废大量增加、后处理及纯化困难、收率低、成本高无法放大生产等缺点。已有报道的有代表性的主要方法有：European Journal of Medicinal Chemistry,2012,vol.50,p.196–208及MolecularCrystals and Liquid Crystals Science and Technology Section A:MolecularCrystals and Liquid Crystals,2000,vol.339,p.145–158等等，该方法为4步合成：以4-溴-4'-羟基联苯、1-溴戊烷为原料醚化。然后在-78℃温度条件下，用丁基锂锂化后加入硼酸酯制备对戊氧基的联苯硼酸。再利用所得的硼酸与4-卤素的苯甲酸甲酯进行SUZUKI偶联反应制备得到对戊氧基三联苯甲酸甲酯。最后进行酯水解得到产物。该路线反应路线较长，尤其是第二步反应要用到超低温反应，同时使用易燃易爆的丁基锂作为锂化试剂，条件苛刻，生产安全性较差。4步反应导致生产过程中产生大量的三废，尤其不利于我国新形势下的绿色环保要求。另有报道，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,2003,vol.13,#3p.489–493，该路线采用3步合成以4-溴-4'-羟基联苯、1-碘戊烷为原料醚化。然后与4-羧基苯硼酸进行偶联反应得到对戊氧基三联苯甲酸盐，最后酸化得到产物。该方法主要的问题是1-碘戊烷和4-羧基苯硼酸价格较高，另外，三步反应总收率低于30％，而且终产品只有通过采用柱层析的方法纯化，一系列的缺点导致生产成本较高，且无法进行工业化生产的缺点。另外一条具有代表性的方法为Patent:EP1156997B1,2004，该专利也采用5步合成，首先利用4-溴苯酚与1-碘戊烷得到4-戊氧基苯酚。再与丁基锂、硼酸酯得到4-戊氧基苯硼酸的三聚体。进而与乙二醇反应得到中间体A(4-n-pentoxyphenylboronic acidethylene glycol ester)。另外用4-苯基苯甲酸在[双(三氟乙酰氧基)碘]苯的存在下用碘进行反应，得到4-碘代联苯甲酸-中间体B。最后中间体A和B在钯催化剂条件下进行偶联反应制备出目标产物。该方法同样存在路线长、三废多、条件苛刻、生产安全性差、后处理复杂等缺点。