[发明专利]片剂形式的肠溶包衣的胃内滞留口服剂型及其应用和药物组合物

说明书

本发明涉及医药领域，具体公开了片剂形式的肠溶包衣的胃内滞留口服剂型及其应用和药物组合物。该口服剂型包括：a.选自考来维仑和盐酸考来维仑的胆汁酸螯合剂；b.包括聚(亚烷基)氧化物的聚合物基体，所述胆汁酸螯合剂分散在所述聚合物基体中；c.一种或多种选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、麦芽糖糊精和磷酸氢钙的填料或压缩剂；其中，所述口服剂型缓释所述胆汁酸螯合剂至胃中。所述剂型能够以持久和且稳定的水平向胃内提供胆汁酸螯合剂，胆汁酸螯合剂的浓度允许其与从小肠回流至胃中的胆汁酸进行最佳的结合，从而避免胆汁酸对胃粘膜造成损伤，并且防止胃内的胆汁酸回流至食管及上消化道和咽喉的其它部分，以防止进一步的损伤。

本申请为申请日为2014年1月14日，优先权日为2013年1月15日、申请号为201480015783.9、名称为“胆汁酸螯合剂的胃内滞留缓释口服剂型”的中国发明专利申请的分案申请。

相关申请的交叉引用

本申请要求2013年1月15日提交的美国临时专利申请61/752,726以及2013年12月11日提交的美国临时申请61/914,804的优先权。将这些专利申请的全部公开内容通过援引的方式合并于此。

技术领域

本发明公开的内容广泛涉及含有胆汁酸螯合剂的胃内滞留缓释剂型。其还涉及通过所述剂型的给药用于治疗上消化道和咽喉疾病的方法。

背景技术

解剖学上，上消化道包括口腔、咽喉的一部分、食管、胃和十二指肠、小肠的最上部分。

食管通过协调其肌肉组织(muscular lining)的收缩，将食物、液体和唾液从口腔运至胃。该过程是自动的，人们通常不会意识到该过程。许多人在他们吞咽一些太大的东西，尽量吃得过快，或者饮用极热或极冷的液体时可以感受到他们的食管。然后，他们会感觉到食物或饮品沿着食管向下运动进入胃中，这可能是一种不舒服的感觉。

正常情况下，食管的肌肉层被称为括约肌的肌肉将上下两端结合在一起。当人在吞咽时，括约肌自动放松使得食物或饮品从口腔进入胃。然后，肌肉迅速闭合以防止被吞咽的食物或饮品从胃内漏出返回至食管或进入口腔。在平躺或者甚至倒立时，这些括约肌也可以使吞咽成为可能。当人们打嗝释放出吞进的空气或者碳酸饮料产生的气体时，括约肌放松并且可能有少量的食物或饮品暂时返回上升；这种情况被称为回流。食管迅速将食材挤压回胃中。这种回流的量以及食管对回流的反应是正常的。

虽然多数人都熟悉胃酸回流(acid reflux)，即腐蚀性胃酸回流至食管，但是胆汁回流却很少有人知道。当胆汁，一种在肝脏中产生的消化液，从小肠向上流进(回流)胃中，然后再进入食管时即发生了胆汁回流。胆汁回流经常伴随着胃酸回流，并且它们一起可以导致食管粘膜(esophageal lining)发生炎症以及增加食管癌的潜在风险。请参见AJG(1999)94(12):3649-3650。胆汁回流还可能影响胃，在胃内还可能进一步导致胃发生炎症(胃炎，如果未对其进行治疗，可导致消化性溃疡)。

与胃酸回流不同，通常无法通过改变饮食或生活方式控制胆汁回流。相反地，通常采用某些药物治疗以控制胆汁回流，严重的情况下，进行手术治疗。然而，这两种方案并不是完全有效的，一些人在治疗后仍然继续患有胆汁回流。

胆汁酸是主要在哺乳动物的胆汁中发现的类固醇酸。它们在肝脏中经胆固醇的氧化作用产生，并储存在胆囊中且以盐的形式被分泌至肠道。它们起到表面活性剂，乳化脂类并有助于膳食脂肪和胆固醇的吸收和消化的作用。

主要的胆汁酸为：胆酸，鹅去氧胆酸，脱氧胆酸，牛磺胆酸和甘氨胆酸。不同胆汁酸之间的化学差异很小，仅取决于3，7和12位点是否存在羟基。在人体内，最常见的胆汁酸为胆酸和鹅去氧胆酸，以及它们与牛磺酸和甘氨酸(甘胆酸盐和牛黄胆酸盐)的结合物。一些哺乳动物主要合成脱氧胆酸。