[发明专利]一类乙酰辅酶A羧化酶抑制剂的制备方法

说明书

本发明涉及制药领域，具体涉及一类乙酰辅酶A羧化酶抑制剂的制备方法。本方法是将2‑(6‑卤代‑5‑甲基‑2,4‑二氧代‑1,4‑二氢噻吩并[2,3‑d]嘧啶‑3(2H)‑基)‑2‑甲基丙酸叔丁酯(II)先与卤代邻甲氧基苯乙酮反应，再水解、以硅基保护羧基、还原、卤代，卤原子随后被醇取代得关键中间体2‑(6‑卤代‑1‑(2‑(2‑甲氧基苯基)‑2‑烷氧基)乙基)‑5‑甲基‑2,4‑二氧代‑1,4‑二氢噻吩并[2,3‑d]嘧啶‑3(2H)‑基)‑2‑甲基丙酸硅酯(VIII)，最后经Stille偶联、脱硅基保护基制得目标化合物。该方法副反应少，成本低，操作简便，适于工业化生产。

技术领域

本发明涉及制药领域，具体涉及2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-甲基丙酸及其衍生物的制备方法。

背景技术

乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂可用于治疗肥胖，血脂异常，高脂血症等。式(1)所示的2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-甲基丙酸及其衍生物是一类ACC抑制剂，其中Gilead公司的化合物GS-0976目前处于II临床研究中，有望被开发成为一种安全、有效的非酒精性脂肪肝炎治疗药物。

式I中R独立地为氢或任选自经取代的以下基团：1至6个碳的脂肪烷基、3-8元饱和或部分不饱和单环碳环、苯基、8-10元双环芳香族碳环；具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环；具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳香族环，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳香族环。

迄今，只有Nimbus公司的专利US009453026B2公开了一种制备式I化合物的方法，其关键中间体2-(6-溴-1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)氧)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-甲基丙酸叔丁基二苯基硅酯是通过将2-(6-溴-5-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯先水解成羧酸，再以TBDPS基团保护羧基，然后经光延反应而合成。

本专利公开了一种制备式I化合物的新方法，即将2-(6-卤代-5-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯(II)先与卤代邻甲氧基苯乙酮反应，再水解成羧酸，然后以硅基保护羧基，接着将下边链的羰基还原成羟基，羟基再被卤代，卤原子随后被烷氧基团取代获得关键中间体2-(6-卤代-1-(2-(2-甲氧基苯基)-2–烷氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-甲基丙酸硅酯(VIII)，最后经Stille偶联、脱除硅基保护基制备得到具有式I的化合物。

发明内容

本发明提供了一种制备式I化合物的新方法，其化学反应式如下：

式I的R独立地为氢或任选自经取代的以下基团：1至6个碳的脂肪烷基、3-8元饱和或部分不饱和单环碳环、苯基、8-10元双环芳香族碳环；具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环；具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳香族环，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳香族环。

上述反应的具体步骤包括：