[发明专利]一种奥扎格雷钠的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种奥扎格雷钠的制备方法。

背景技术

奥扎格雷钠(sodium ozagrel)，化学名为反式-3-[4-(1H-咪唑-1-甲基)苯基]-2-丙烯酸钠，是日本小野药品工业株式会社于1989年以商品名Cataclot投放市场的首个血栓素合成酶抑制剂；其能阻碍前列腺素(PGH₂)生成血栓素(TXA₂)，促使血小板所衍生的PGH₂转向内皮细胞，内皮细胞用以合成PGI₂，从而改善TXA₂与前列腺素PGI₂的平衡异常。奥扎格雷钠具有抑制血小板的聚集和扩张血管的作用。在临床上，奥扎格雷纳主要用于治疗急性血栓性脑梗死和脑梗死所伴随的运动障碍。

目前，奥扎格雷钠的合成工艺路线有几种，常用的是将对甲基肉桂酸脂类溴化得到对溴甲基肉桂酸脂类，对溴甲基肉桂酸脂与咪唑反应得到奥扎格雷酯类，碱性水解后得到奥扎格雷钠。该方法比较成熟，适合工业化生产，但该合成方法存在收率较低等缺陷。

对此，申请公布号为CN102558061A的发明专利申请公开了一种奥扎格雷的合成方法，该方法将对甲基肉桂酸乙酯与N-溴代丁二酰亚胺反应得到对溴甲基肉桂酸乙酯；对溴甲基肉桂酸乙酯与咪唑反应得到奥扎格雷乙酯；奥扎格雷乙酯水解得到奥扎格雷粗品，经复合溶剂精制得到奥扎格雷。该发明制备方法具有得率高，对环境污染小的优点，更加适合工业化生产，奥扎格雷纯度可达99.8％以上，单个杂质小于0.1％，总杂质小于0.2％。

但是，上述方法中对溴甲基肉桂酸乙酯和咪唑是在丙酮溶液中进行的反应，丙酮属于易制毒，购买和管理均存在较大问题；其次，对溴甲基肉桂酸乙酯与咪唑的反应中会有咪唑甲基肉桂酸乙酯二聚体产生，影响了奥扎格雷乙酯的收率和纯度，增加了后处理的难度；另外，咪唑甲基肉桂酸乙酯合成反应时间过长，生产效率低。

因此，有必要探究一种反应时间短、产品收率和纯度高且无毒的奥扎格雷钠的制备工艺，以解决上述问题。

发明内容

本发明公开了一种奥扎格雷钠的制备方法，该方法获得的产品无有毒成分、收率和纯度高，杂质含量极低。

本发明技术方案如下：

一种奥扎格雷钠的制备方法，包括以下步骤：

(1)以乙腈为溶剂，在偶氮二异丁腈的引发下，对甲基肉桂酸乙酯与N-溴代丁二酰亚胺发生溴化反应，得到对溴甲基肉桂酸乙酯；

(2)以氢氧化钠为缚酸剂，四氢呋喃为溶剂，对溴甲基肉桂酸乙酯与咪唑发生缩合成环反应，得到咪唑甲基肉桂酸乙酯；

(3)咪唑甲基肉桂酸乙酯经碱性水解，得到奥扎格雷钠。

上述制备方法的反应方程式如下：

上述制备方法的步骤(2)中，采用氢氧化钠作为缚酸剂，制备获得纯度更高，杂质含量极低的咪唑甲基肉桂酸乙酯，而且缩短了该反应的时长，生产效率明显提高；采用四氢呋喃作为溶剂，既有利于确保产品的反应进程，又能够提高产品的纯度，降低产品中的杂质含量。

步骤(1)中，所述溴化反应的温度为78～85℃，时间为1～3h；更优选，所述溴化反应的温度为80℃，时间为2h。

溴化反应结束后，获得油状物，需进行纯化处理；作为优选，所述纯化的方法，包括：去除溴化反应结束后的反应液中的溶剂，加入乙酸乙酯，去除不容物后，然后加入水进行萃取，再加入无水硫酸钠进行干燥，过滤后旋干滤液，得到纯化后的对溴甲基肉桂酸乙酯，收率可达90％。

作为优选，所述干燥的时间为2～3h；所述旋干的温度为55～65℃，真空度为0.06～0.09MPa。

作为优选，所述对甲基肉桂酸乙酯、N-溴代丁二酰亚胺和偶氮二异丁腈的摩尔比为1:1.1～1.3:0.02～0.05；对甲基肉桂酸乙酯和乙腈的质量体积比为1:2～3。

步骤(2)中，原料的添加顺序和对溴甲基肉桂酸乙酯的加料速度对目标产品的杂质含量有影响，尤其是咪唑甲基肉桂酸乙酯二聚体的含量。作为优选，步骤(2)中，将咪唑和氢氧化钠进行混合，得到混合溶液；再将对溴甲基肉桂酸乙酯滴加入所述混合溶液中，持续搅拌，进行缩合成环反应，得到咪唑甲基肉桂酸乙酯。

具体的，所述咪唑溶于四氢呋喃后，再与氢氧化钠进行混合；对溴甲基肉桂酸乙酯溶于四氢呋喃后再滴加入混合溶液中。

作为优选，所述滴加的时间为1.5～2.5h。