[发明专利]一种新型的脂质体激酶抑制剂

说明书

本发明提供一种新型的激酶抑制剂，其包括式(I)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药。本发明还提供包括式(I)化合物的药物组合物以及使用这些化合物和组合物用于治疗由PI3K激酶或PfPI4K激酶活化介导的病症，特别是疟疾、癌症和其它的细胞增殖性疾病的用途和方法。

技术领域

本申请涉及一类新型的激酶抑制剂的化合物、包含这些化合物的药物组合物、以及使用这些化合物和组合物用于治疗由PI3K激酶或PfPI4K激酶活化介导的病症，特别是疟疾、癌症和其它的细胞增殖性疾病的用途和方法。

背景技术

诸多病毒对宿主脂质代谢、脂质膜的运输以及脂质介导的信号转导均会产生影响。磷酸肌醇(phosphoinositide，PI)是一类参与以上几种细胞过程的磷脂。磷脂酰肌醇是PI的基本骨架，磷脂酰肌醇的5个羟基中，3、4、5位羟基被激酶可逆地磷酸化后总共可得到7种PIs，包括磷脂酰肌醇-3-磷酸(phosphatidylinositol 3-phosphate，PI3P)、磷脂酰肌醇-4-磷酸(phosphatidylinositol 4-phosphate，PI4P)、磷脂酰肌醇-5-磷酸(phosphatidylinositol 5-phosphate，PI5P)、磷脂酰肌醇-3,4-二磷酸盐(phosphatidylinositol 3,4-biphosphate，PI(3,4)P2)、磷脂酰肌醇-3,5-二磷酸盐(phosphatidylinositol 3,5-bisphosphate，PI(3,5)P2)、磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸盐(phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate，PI(4,5)P2)和磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸盐(phosphatidylinositol 3,4,5-triphosphate，PI(3,4,5)P3)。这7种PIs可以相互间进行转换，不同类型的磷酸酶和激酶参与其相互转换的过程。这些PIs在亚细胞膜中的分布各不相同。PI3P在早晚期内体上都有分布，PI4P主要分布在高尔基体上；PI(3,4)P2、PI(4,5)P2、PI(3,4,5)P3主要位于血浆膜；PI(3,5)P2主要分布于突触分泌小泡，晚期内体上也有少量分布。

PIs是广泛存在于细胞膜中带负电荷的一种磷脂，虽然在生物膜中含量较低，却是生物膜中重要的组成部分。其在膜的通透性、囊泡的运输、膜的转移、细胞骨架调整及信号传导通路中均发挥着重要作用。

最近研究发现，磷脂酰肌醇-4-激酶(phosphatidylinositol 4-kinases，PI4K)是针对恶性疟原虫的主要靶标，通过选择性地抑制恶性疟原虫的PI4K蛋白，而不抑制人的PI4K蛋白，能够达到治疗疟疾的效果(Nature,2013，504,248–253)。

本专利主要涉及一种新型的激酶抑制剂，它的作用靶点主要是恶性疟原虫PI4K(Plasmodium falciparum phosphatidylinositol 4-kinase，PfPI4K)以及磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinases，PI3K)，而对人的PI4K没有明显的抑制作用，从而达到治疗疟疾的效果。由于本专利的化合物对PI3K蛋白也有明显的抑制效果，因而也能用于治疗由PI3K所介导的病症。

发明内容

本发明涉及一种式(I)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药：

其中：

X选自CH或N；

A环选自吡啶基、吡咯基、吡咯并吡啶基、吡唑基、吡唑并吡啶基、四氢吡啶基、异喹啉基、苯基、和吲哚基，所述A环的氮原子任选被氨基保护基取代；

R₁和R₂各自独立地选自H、C_1-6烷基、卤素、和C_1-6卤代烷基；