[发明专利]KPNB1抑制剂和蛋白降解途径抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

本发明涉及KPNB1抑制剂和蛋白降解途径抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明将KPNB1抑制剂和蛋白降解途径抑制剂联合应用，对于治疗肿瘤、特别是胶质瘤具有极其优异的抑制效果。通过联合用药，可以达到杀伤更多肿瘤细胞的目的。

技术领域

本发明涉及生物技术领域，具体地，涉及KPNB1抑制剂和蛋白降解途径抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

肿瘤是威胁人类健康的疾病之一，至今缺少理想的治疗手段和药物，开发新的药物迫在眉睫。基因治疗作为一种新兴的方法，在不久的将来或许会成为肿瘤治疗的一个有效手段。

胶质瘤是一种发生于脑或脊髓的肿瘤，最常发生部位为脑，因其来源神经胶质细胞而被称为胶质瘤。胶质瘤占脑和中枢神经系统肿瘤的30％、占脑恶性脑肿瘤的80％，是人类健康的严重威胁。脑胶质瘤的治疗通常采用手术，放疗和化疗相结合。胶质瘤常发生于脑，手术需要开颅，手术时间长。胶质瘤和正常神经组织交错生长，边界不清，瘤组织不易清理干净，胶质瘤易复发。对于化疗，由于血脑屏障的存在，使普通的抗肿瘤药物疗效不佳。对于放疗，也存在定位困难和对神经损伤的担心。目前胶质瘤仍是医学界的一个难题。因此寻求新的治疗方法和药物迫在眉睫。

KPNB1的英文全称为karyopherinβ1(亲核素β1)，又称为importin β1(核质转运受体蛋白)，属于亲核素β1家族(Harel，A.，et al.，Importin beta:conducting a muchlarger cellular symphony.Mol Cell 2004Nov 5，16(3)，319-330)。KPNB1是一个核输入受体，可以帮助货物蛋白运(cargo proteins)送到细胞核中。KPNB1蛋白C端可以与亲核素α蛋白(Karyopherin-alpha proteins，KPNAs)的IBB结合域(importin beta bindingdomain)相互作用，中间区域可以与核孔蛋白FxFG重复序列相互作用，N端可以与RanGTP相互作用。KPNB1可以在接头蛋白KPNAs的帮助下与货物蛋白接触并将后者通过核孔复合体转运到细胞核中，也可以独自完成对货物蛋白的转运。随后，RanGTP与KPNB1结合，使得货物蛋白被释放。RanGTP在细胞核和胞浆中的浓度梯度确保了货物蛋白在胞浆中被KPNB1捕获，在细胞核中被KPNB1释放。除此以外，KPNB1还调节有丝分裂过程中纺锤体组装、染色体着丝粒与微管的连接以及核膜组装等过程。

高浓度的KPNB1会导致核输入效率和速率的提高。已知的许多KPNB1的货物蛋白在肿瘤发生过程中均起到重要作用，包括核心信号通路转导蛋白(如STAT3、NF-κB和Gli)、生长因子受体(如ErbB-2、EGFR和c-Met)、死亡受体(DR5)、肌动蛋白调节蛋白(CapG)以及转录因子(Snail)等。因为在癌症的进程中依赖如上蛋白的核转运，因此在一些癌症中KPNB1的表达常会上调。KPNB1的表达受EZH2-miR-30d轴和转录因子E2F的调控，而其介导的蛋白核转运会被p53诱导因子Ei24抑制。KPNB1敲低会通过有丝分裂期阻滞和诱导凋亡的作用导致癌细胞生长受抑制，而对非癌的正常细胞无明显毒性。

因KPNB1在肿瘤细胞中表达升高且参与肿瘤发生，KPNB1敲低会抑制肿瘤细胞生长，这使得KPNB1成为治疗癌症的候选靶点。然而抑制KPNB1对正常组织细胞的毒性仍需谨慎评估。目前，KPNB1抑制剂的缺乏是靶向KPNB1治疗癌症的主要限制因素。近来，一些小分子肽KPNA/KPNB抑制剂被用于研究核转运，然而这些抑制剂不具有细胞可透过性。伊维菌素(Ivermectin)是广谱的KPNA/KPNB抑制剂，但不能抑制KPNB1单独介导的核转运。Karyostatin 1A是最先发现的KPNB1抑制剂，然而其抗癌疗效与脱靶效应目前仍无定论。总的来说，抑制KPNB1介导的核转运的药物仍十分有限。

综上，本领域迫切需要寻求更为安全、有效的抗肿瘤治疗方案，以提升治疗效果。

发明内容

本发明的目的在于提供KPNB1抑制剂和蛋白降解途径抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。